Impactos da nova RDC 17 nos Sistemas de Água de Usos Farmacêuticos

Impactos da nova RDC 17 nos Sistemas de Água de Usos Farmacêuticos
DINIZ A. CEPEDA ENCONTRO ABRASP - RJ 22 de Outubro de 2010

OBJETIVO: Avaliar os impactos da nova RDC 17, quanto aos Processos de Obtenção e a Validação de Sistemas de Produção e Distribuição de Água Purificada para usos farmacêuticos, com ênfase em usos injetáveis, fazendo uma correlação com os projetos atuais que atendam plenamente essa regulamentação.

RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010
TÍTULO VI - ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO CAPÍTULO I – EXIG. GERAIS SIST. ÁGUA USOS FARMACÊUTICOS CAPÍTULO II – ESPECIFICAÇÕES DA QUALIDADE CAPÍTULO III – MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO CAPÍTULO IV – SIST. DE PURIF/ARMAZ/ DISTRIB. CAPÍTULO V – CONSIDERAÇÕES OPERACIONAIS CAPÍTULO VI – MANUTENÇÃO DE SISTEMAS CAPÍTULO VII – REVISÕES DE SISTEMAS DE ÁGUA

CAPÍTULO I - Art. 527. Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição de água para uso farmacêutico, devem ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produção de água de qualidade apropriada.

CAPÍTULO II - ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE DA ÁGUA. SEÇÃO I – ÁGUA POTÁVEL SEÇÃO II – ÁGUA PURIFICADA SEÇÃO III – ÁGUA PARA INJETÁVEIS

CAPÍTULO II - SEÇÃO I – ÁGUA POTÁVEL Art A água potável deve ser fornecida sob pressão positiva contínua em um sistema de encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar à contaminação de qualquer produto. Art Devem ser realizados testes periodicamente para confirmar que a água atende aos padrões exigidos para água potável.

CAPÍTULO II - SEÇÃO II – ÁGUA PURIFICADA Art A água purificada deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA. Art O sistema de purificação de água deve ser projetado de forma a evitar a contaminação e proliferação microbiológicas.

CAPÍTULO II - SEÇÃO III – ÁGUA PARA INJETÁVEIS Art A água para injetáveis deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA (USP, EP, FB) Art A água para injetáveis deve ser utilizada em preparações de produtos estéreis. Parágrafo único. A água para injetáveis também deve ser utilizada no enxágüe final após limpeza de equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estéreis.

CAPÍTULO III – MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA Parágrafo único. Os seguintes itens devem ser considerados ao selecionar o método de tratamento da água: I - a especificação da qualidade da água; II - o rendimento ou eficiência do sistema de purificação; III - a qualidade da água de alimentação e as alterações sazonais; e IV - a confiabilidade e a robustez dos equipamentos de tratamento de água em funcionamento.

CAPÍTULO III – MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA Art As especificações para os equipamentos de purificação da água, sistemas de armazenamento e distribuição devem considerar os seguintes itens: I - risco de contaminação a partir de lixívias de materiais de contato; II - impacto adverso de materiais de contato absorvíveis; III - projeto que permita a sanitização do sistema, quando exigido; IV - resistência à corrosão;

Art. 540 (cont): V - ser livre de vazamentos VI - configuração para evitar a proliferação microbiológica VII - tolerância a agentes de limpeza e sanitização (térmicos e/ou químicos) VIII - capacidade do sistema e exigências de produção IX - instalação de todos os instrumentos, pontos de amostragem necessários, para permitir que todos os parâmetros críticos do sistema sejam monitorados.

Art A validação deve ser realizada: I - para instalações, equipamentos, utilidades (ex: água, ar, ar comprimido, vapor), sistemas, processos e procedimentos; II - em intervalos periódicos; III - e quando mudanças maiores forem introduzidas. Parágrafo único. Requalificações ou revalidações periódicas podem ser substituídas, quando apropriado, pela avaliação periódica dos dados e informações.

CAPÍTULO IV QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO - Art. 17 A qualificação e a validação devem estabelecer e fornecer evidências documentadas de que:

I - as instalações, utilidades, sistemas computadorizados, equipamentos e processos foram projetados em consonância com as exigências de BPF (qualificação de projeto ou QP); II - as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos foram construídos e instalados de acordo com as suas especificações de projeto (qualificação de instalação ou QI);

III - as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos operam de acordo com suas especificações planejadas (qualificação de operação ou QO); e IV - um processo específico produzirá consistentemente um produto que atenda suas especificações e atributos de qualidade (validação de processo ou VP, também chamada em alguns casos de qualificação de desempenho ou QD).

ESPECIFICAÇÕES OU RUs XXII - especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As especificações servem como base para a avaliação da qualidade

DEFINIÇÕES : LI - Protocolo (ou Plano) de Validação (PV): documento que descreve as atividades a serem realizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critérios de aceitação para a aprovação de um processo produtivo, procedimento de limpeza, método analítico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina; LII - qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificação é freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo;

DEFINIÇÕES : LVI - Qualificação de Projeto (QP): evidência documentada que as instalações, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF LIV - Qualificação de Instalação (QI): conjunto de operações realizadas para assegurar que as instalações (tais como equipamentos, infra-estrutura, instrumentos de medição, utilidades e áreas de fabricação) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados estão selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificações estabelecidas;

DEFINIÇÕES : LV - Qualificação de Operação (QO): conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados; LIII - Qualificação de Desempenho (QD): verificação documentada que o equipamento ou sistema apresenta desempenho consistente e reprodutível, de acordo com parâmetros e especificações definidas, por períodos prolongados. Em determinados casos, o termo "validação de processo" também pode ser utilizado;

DEFINIÇÕES : LXI - Relatório de Validação (RV): documento no qual os registros, resultados e avaliação de um programa de validação são consolidados e sumarizados. Pode também conter propostas de melhorias; LXV - revalidação: repetição parcial ou total das validações de processo, de limpeza ou de método analítico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos;

DEFINIÇÕES : XLV - Procedimento Operacional Padrão (POP): procedimento escrito e autorizado que fornece instruções para a realização de operações não necessariamente específicas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operação, manutenção e limpeza de equipamentos; validação; limpeza de instalações e controle ambiental; amostragem e inspeção).

Art Procedimentos Operacionais Padrão e registros associados ...devem estar disponíveis quanto a: I - montagem e qualificação de equipamentos; II - aparato analítico e calibração; III - manutenção, limpeza e sanitização; IV - pessoal, incluindo qualificação, treinamento, uniforme e higiene;

DEFINIÇÕES : I - ação corretiva: ...eliminar a causa de uma não conformidade detectada ou outra situação indesejável; II - ação preventiva: ...eliminar a causa de uma potencial não conformidade ou outra potencial situação indesejável; III - ajuste: operação destinada a fazer com que um instrumento de medição tenha desempenho compatível com o seu uso; X - calibração: ...relação entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição... e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padrões;

FINALIDADES API (Ingredientes Farmacêuticos Ativos)
POTÁVEL , POTÁVEL quimicamente purificada ou POTÁVEL com endotoxina controlada. REAGENTES ANALÍTICOS PW ou HPW FORMULAÇÕES PW ou WFI

CARACTERÍSTICAS DA ÁGUA POTÁVEL (DW)
Atender os requerimentos e padrões de Potabilidade do Órgão competente local: MINISTÉRIO DA SAÚDE PORTARIA Nº. 518, DE 25 DE MARÇO DE 2004 * *D.O.U. 26/03/2004

Especificações de Água para uso Farmacêutico - USP 32 (2009)
PW WFI TOC (Total Organic Carbon) (ppb) < < 500 Condutividade ( Micro Siemens - µS/cm ) < < 1.3 Bactérias Totais (Colony Forming Units – CFU) /ml /100ml Pirogênio (Endotoxin Units – EU) < 0.25 EU/ml Patogênicos (em 100 ml) Ausentes Ausentes

TECNOLOGIAS TÍPICAS Pre-Filtração Abrandamento Recloração
PRETRATAMENTO Pre-Filtração Abrandamento Recloração Ultrafiltração Decloração Ajuste de pH TRATAMENTO Deionização Osmose Reversa EDI Destilação UV

SELEÇÃO DOS EQUIPAMENTOS PARA SISTEMAS PW E WFI
Levar em conta a qualidade da água de alimentação, A tecnologia escolhida para as etapas subsequentes do processo, A extensão e complexidade do sistema de distribuição e Os requerimentos compendiais apropriados.

SELEÇÃO DOS EQUIPAMENTOS PARA SISTEMAS PW E WFI
Por exemplo, no projeto de um sistema para WFI, o processo final, seja destilação ou qualquer outro processo usado de acordo com a monografia, tem que ter capacidade efetiva de redução de endotoxinas bacterianas e deve ser validado

PROJETOS DE SISTEMAS PW E WFI
Desenho, Instalação e Operação para produzir PW e WFI (USP) incluem componentes, controles e procedimentos similares. Os atributos de qualidade diferem para a WFI, somente na presença de endotoxinas e nos métodos de preparação no estágio final.

PROJETOS DE SISTEMAS PW E WFI
As diferenças críticas são o grau de controle do sistema e os estágios finais de purificação, necessários para assegurar a remoção de bactérias e endotoxinas

EFICIÊNCIA Osmose Reversa de Duplo Passo rejeitará mais de 99,5% dos sólidos dissolvidos, partículas, material orgânico, colóides, microorganismos, vírus, pirogênios, produzindo água com qualidade USP 32 - PW / WFI e EP 5ª. - PW / HPW

OSMOSE REVERSA SANITIZÁVEL À QUENTE
Vantagens e Desvantagens Maior Custo de Investimento Baixo custo de operação com menor tempo de paradas. Ideal para atender tanto USP-32 PW e WFI, quanto EP 5ª. PW e HPW

A Sanitização depende da temperatura e do tempo, por exemplo:
A QUENTE A Sanitização depende da temperatura e do tempo, por exemplo: Sanitizar por 60 min. a ºC, ou Sanitizar por 240 min. a 65 ºC

TANQUE E LOOP Tanques para PW e WFI
Objetivo: atender a otimização da capacidade de geração Considerações de Projeto e Operação para previnir ou minimizar o biofilme e a corrosão, permitindo o uso de sanitizações térmicas e/ou químicas. Cuidados: Contínua recirculação (min 0,6 a 0,7 m/seg) Vent Filter, Spray Ball, Disco de Ruptura, Contrôle de Nível - CRÍTICO: Programa Validado de Sanitizações

TANQUE E LOOP Distribuição (Loop) para PW e WFI
Objetivo: atender em fluxo contínuo a demanda nos POUs Considerações de Projeto e Operação para previnir ou minimizar o biofilme e a corrosão, permitindo o uso de sanitizações térmicas e/ou químicas. Cuidados: Evitar pontos mortos ou alimentação direta Enxagues e monitoramento frequentes nos pontos de pouco uso ou fora do loop. CRÍTICO: Programa Validado de Sanitizações

Estocagem e Distribuição
Filtro Vent de 0,22 hidrofóbico (aquecido se sanitização a quente) Renovação (turnover) do tanque 1 a 5 vezes por hora A estocagem é menos crítica se mantida a quente (80 a 85o C) ou a frio (15 a 20oC ).

Sistemas esterilizados por vapor puro devem ser totalmente drenáveis Menos importante quando a sanitização é por outros meios em que não necessita esvaziar todo o sistema Não devem existir pontos mortos (dead legs).

Não devem existir “dead legs” D Water system design: There should be no dead legs! Stagnant areas allow microbial contamination as a result of colonization of surfaces with the formation of biofilm, as discussed in Part 1. Dead legs are stagnant areas where there is no water flow. There do not appear to be any regulations which give a specification for dead legs. Deciding when a dead leg is unacceptable is therefore not easy, as it involves the respective diameters of the pipes and the velocity, but there is a consensus in the industry that a dead leg should not be greater than twice the diameter of the pipe. If there are long runs of pipe to outlets without circulation, the pharmaceutical manufacturer must have a procedure in place which allows the pipework to be completely drained, left dry and sanitized or sterilized before use. This should be done on a daily basis. Special attention needs to be given to samples and test frequency for microbial counts from this type of outlet. Check that the piping has direction arrows on it. If the flow is in the wrong direction through a fitting it will not “scour” the fitting, resulting in the formation of biofilm. As setas de direção do fluxo nos tubos é muito importante. Deadleg section X <2D Se D=25mm e distancia X for maior que 50mm, teremos um “dead leg” que é muito longo. Válvula Sanitária Percurso da água no dead leg

Válvulas de esfera são inaceitáveis Bactérias podem crescer com a válvula fechada Water system design: (Contd.) Although ball valves can be used in the early stages of water treatment, they (and the related cone valve) should not be used in the water treatment system downstream of RO and DI outlets. This is because the “ball in socket” construction can be easily contaminated. Ball valves are not easy to clean unless dismantled. The space between the ball and the housing can be easily colonised by bacteria. Consequently, the water will become contaminated as it passes through the valve. Valves that can be used include diaphragm valves (as long as the diaphragm is made of a suitable material, ideally teflon coated neoprene), and butterfly valves. Zero dead leg valves are now available for high purity water systems. 3. A água será contaminada a medida que passar pela válvula Água estagnada interno válvula

Estocagem e distribuição
Pressão positiva no sistema: isto evita formação de vácuo nos pontos e impede entrada de elementos estranhos ao sistema Velocidade no anel, a prática comum é ter velocidade de retorno de 1 m/s no retorno do loop (min 0,6 m/s) para manter-se fluxo turbulento.

SANITIZAÇÃO TÉRMICA Mínimo 80ºC com frequencia definida no protocolo de validação e monitoramento inicial da temperatura em todos os pontos críticos Auto-Sanitizável: recirculação contínua a no mínimo 65ºC em todos os pontos

CONCLUSÃO I Não encontramos na RDC 17 nem na USP 32, restrições ao uso de métodos de obtenção e distribuição a frio para águas compendiais de processo: PW e WFI. A EP 5ª. exige Destilação na produção de WFI As recomendações com os aspectos biológicos, bactérias e endotoxinas, são marcantes, freqüentes e enfáticas na exigência de: PROCESSOS VALIDADOS

CONCLUSÃO II Compete ao fabricante de produtos farmacêuticos a responsabilidade de estabelecer internamente e com seus fornecedores, os critérios de projeto, instalação, operação, monitoramento, documentação e controle do seu sistema de água..... PW, HPW ou WFI.

PERGUNTAS ? ??? ??? ??? ??? ???

Coordenador da Idenor no Brasil
DINIZ AUGUSTO CEPEDA Coordenador da Idenor no Brasil Consultor Aquasses Assessoria em Sistemas de Água Ltda Cel:

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