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ÁGUA PARA PARA INJETÁVEIS NA INDUSTRIA DE SOLUÇÕES PARENTERAIS ENCONTRO ABRASP - BRASÍLIA 30/10/2013 Diniz Augusto Cepeda CRFSP 7.401.

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1 ÁGUA PARA PARA INJETÁVEIS NA INDUSTRIA DE SOLUÇÕES PARENTERAIS ENCONTRO ABRASP - BRASÍLIA 30/10/2013 Diniz Augusto Cepeda CRFSP 7.401

2 REFERÊNCIAS DO GUIA ANVISA 2013 PARA SISTEMAS DE PRODUÇÃO DE ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO Normas técnicas de Boas Práticas de Fabricação (BPF) O regulamento técnico vigente que descreve os princípios de BPF constam das: RDC nº. 17, de Abril de 2010 RDC nº. 49, Farmacopeia Brasileira, 5º Edição, de 23 de Novembro de 2010.

3 REFERÊNCIAS DO GUIA ANVISA 2013 PARA SISTEMAS DE PRODUÇÃO DE ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO Documentos de Referência: Guias publicados pela Organização Mundial de Saúde (OMS) – Produção de Água para Uso Farmacêutico – Relatórios Técnicos nº 970 WHO Technical Report Series No. 970, Annex 2

4 FARMACOPÉIA BRASILEIRA - 5ª EDIÇÃO – TIPOS CARACTERÍSTICAS E EXEMPLOS DE APLICAÇÕES DAS ÁGUAS PARA USO FARMACÊUTICO TIPOCaracterísticasExemplos de Aplicações ÁGUA POTÁVEL Obtida de mananciais ou da rede de distribuição publica. (PORTARIA Nº 2.914, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2011) Limpeza em geral e fonte de alimentação de sistemas de tratamento. ÁGUA REAGENTE Água potável tratada por deionização ou outro processo. Possui baixa exigência de pureza. Lavagem de material, abastecimento de equipamentos, autoclaves, banho-maria, histologia, usos diversos.. Fases finais de síntese de API e Excipientes ÁGUA ULTRA- PURIFICADA (AUP) Para análises que exigem mínima interferência e máxima precisão e exatidão. Baixa concentração iônica, baixa carga microbiana e baixo nível de carbono orgânico total. Água purificada tratada por processo complementar. Dosagem de resíduos minerais ou orgânicos, endotoxinas, preparações de calibradores, controles, SQR, espectrometria de absorção atômica, ICP/IOS, ICP/MS, espectrometria de massa, procedimentos enzimáticos, cromatografia a gás, CLAE (ppm ou ppb), biologia molecular e cultivo celular etc. Em preparações farmacêuticas que requeiram água de alta pureza. ÁGUA PURIFICADA (AP) Exige cuidados de forma a evitar a contaminação química e microbiológica. Pode ser obtida por osmose reversa ou por uma combinação de técnicas de purificação a partir da água potável ou da reagente. Produção de medicamentos e cosméticos em geral, farmácias, lavagem de material, preparo de soluções reagentes, meios de cultura, tampões, diluições, microbiologia em geral, análises clínicas, Elisa, radioimunoensaio, aplicações diversas na maioria dos laboratórios, principalmente em análises qualitativas ou quantitativas menos exigentes (em %). Em CLAE (em %). ÁGUA PARA INJETÁVEIS (API) Água purificada tratada por destilação ou processo similar. Como veículo ou solvente de injetáveis, fabricação de princípios ativos de uso parenteral, lavagem final de equipamentos, tubulação e recipientes usados em preparações parenterais. Usada como diluente de preparações parenterais.

5 FARMACOPÉIA BRASILEIRA - 5ª EDIÇÃO - ESPECIFICAÇÕES DAS ÁGUAS PARA USO FARMACÊUTICO TIPOCondutividadeTOC Contagem Microbiológica PatogênicosEndotoxinas ÁGUA POTÁVELNA PORTARIA Nº (ANEXOS I, XIII E XIV) NA ÁGUA REAGENTE1,0 a 5,0 µS/cm< 200 ppb Evitar a proliferação microbiana nos pontos circulação, distribuição e armazenamento. NI ÁGUA ULTRA- PURIFICADA (AUP) 0,055 a 1,0 µS/cm < 50 ppb (alguns casos <3 ppb) < 1 ufc/mlNI ÁGUA PURIFICADA (AP) 0,1 a 1,3 µS/cm< 500 ppb< 100 ufc/ml Ausência Pseudomonas e outros patogênicos. NA ÁGUA PARA INJETÁVEIS (API) 0,1 a 1,3 µS/cm< 500 ppb< 10 ufc/100ml Ausência Pseudomonas e outros patogênicos. < 0,25 UI/ml

6 TECNOLOGIAS DE PRODUÇÃO DE ÁGUAS PURIFICADAS – OMS TR 970 – ANEXO 2 TIPOTecnologias RecomendadasRecomendações e Tendências ÁGUA POTÁVEL 5.2 dessalinização; filtração; abrandamento; desinfecção ou sanitização (p.e. hipoclorito de sódio (cloro); remoção de ferro; precipitação; redução da concentração de matéria orgânica e/ou inorgânica. Ver Itens a ÁGUA PURIFICADA (PW) 5.3 Combinação de osmose reversa (OR), OR/eletro- deionização (EDI) e compressão a vapor (VC) Preparada a partir de água potável. Atender espec. da farmacopeia p/ pureza química e microbiológica (com limites de alerta e ação) e protegida da recontaminação e proliferação microbiana. Ver Itens a ÁGUA ALTAMENTE PURIFICADA (HPW) (da EU) 5.4 Osmoses Reversa Duplo Passo ou combinação de OR, UF e DI. Idem PW Deve atender requisitos microbiológicos da WFI ÁGUA PARA INJETÁVEIS (WFI) 5.5 Destilação (Farmacopeia EU e Internacional). Destilação ou Outro Processo igual ou superior (Farmacopeia Brasileira e USP). O Guia de configuração do Sistema WFI deve seguir o mesmo que para PW (Item 5.3)

7 TECNOLOGIAS DE PRODUÇÃO DE ÁGUAS PURIFICADAS – GUIA ANVISA 2013 TIPOTecnologias RecomendadasRecomendações e Tendências ÁGUA PURIFICADA (AP ou PW) DI, OR, UF e/ou EDI Ou combinação dessas tecnologias. Deionização como pretratamento OR, UF ou Destilação como etapas finais ÁGUA PARA INJETÁVEIS (API ou WFI) Destilação ou Outro Processo equivalente ou superior. Processo equivalente ou superior à destilação para a remoção de contaminantes químicos e microrganismos, desde que seja validado e monitorado quanto aos parâmetros estabelecidos.

8 Materiais de construção dos sistemas de purificação de água Dificuldades e Riscos com Materiais Plásticos ou Poliméricos De acordo com as características próprias de cada polímero, as principais dificuldades com esses materiais são a falta de rigidez e expansão pela temperatura. Isso exige uma sustentação e fixação especial com aplicação de mais pontos de acúmulo de sujeira externamente. Outra característica de alto risco, é o grau de porosidade, principalmente do PVC (40 um) e do PP (7 um), que sem a proteção do cloro, facilita a fixação do biofilme, dificultando sua remoção pelos produtos químicos. O PVDF (Ra 0.5 µm), sem dúvida é o ideal. Não se pode desprezar a tendência de liberação de substâncias extratáveis, quer seja pelos agentes químicos (cloro e sanitizantes) ou pela própria ação agressiva (faminta) da água purificada.

9 Materiais de construção dos sistemas de purificação de água Metálicos: Aço Inoxidável 304 e 304L (austeníticos: Fe+Cr+Ni) Aço Inoxidável 316 e 316L(austeníticos: Fe+Cr+Ni+Mo) Constituição: vide tabela Composição % Rugosidade: Ra 0,8 µm (com certificações) Compatibilidade química: excelente (exceto para cloro). Limites de Temperatura: adequados para sanitizações á quente (80°C a 90°C) e vapor. Sensibilidade ao UV: não. Extratáveis: não (após a limpeza e passivação).

10 Materiais de construção dos sistemas de purificação de água Tipo Aço Inoxidáveis - Composição Química (%) - C máx. Mn máx. Si máx P máx. S máx CrNiMo N 2 máx 3010,152,001,000,0450,03016,00 a 18,006,00 a 8,00 0, ,082,001,000,0450,03018,00 a 20,008,00 a 10,50 0,10 304L0,032,001,000,0450,03018,00 a 20,008,00 a 12,00 0, ,082,001,000,0450,03016,00 a 18,0010,00 a 14,002,00 a 3,000,10 316L0,032,001,000,0450,03016,00 a 18,0010,00 a 14,002,00 a 3,000,10

11 Materiais de construção dos sistemas de purificação de água Dificuldades e Riscos com Materiais Metálicos Apesar da enorme vantagem dos aços inoxidáveis quanto a rigidez e tolerância térmica, não se pode desprezar a possibilidade de perdas da proteção do cromo, pelo ataque de substâncias oxidantes e corrosivas, especialmente a água purificada que está em contato permanente no tanque, bombas, trocadores de calor e tubulações. Os certificados de composição dos materiais, da rugosidade após polimento, das soldas e das inspeções (boroscopia) e dos procedimentos de limpeza e passivação, são fundamentais para minimizar-se os riscos de pontos de corrosão e deposição de biofilme.

12 Outros m ateriais importantes nos sistemas de purificação e distribuição de água PW e WFI QUADRO GERAL DE RESISTÊNCIA QUÍMICA DE ELASTÔMEROS (VEDAÇÕES) MaterialComposiçãoObservações TEMPERATURAS MÁXIMAS ConstanteCurto Período EPDM Borracha Etileno-propileno Geralmente aplicadas em meios alcalinos e ácidos fracos. Boa resistência a meios agressivos. Inadequada para óleos e gorduras 90°C120°C FPM, FFPM Borracha Fluorados (Viton) Geralmente aplicadas em meios ácidos. Muito boa resistência solventes 150°C200°C NBR Borracha Nitrila Boa resistencia a óleo e petróleo. Inadequada para meios oxidantes. 90°C120°C PTFE Politetrafluoretileno (Teflon) Resistente a maioria dos produtos químicos. 250°C300°C

13 DIFICULDADES E RISCOS DE SISTEMAS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA AP e API De acordo com o Guia Anvisa 2013, os principais riscos são: 1.Formação de biofilmes em sistemas a temperatura ambiente. 2.Baixa demanda e sistemas sem recirculação. 3.Frequentes reinícios e paradas do sistema. 4.Mitigação da contaminação por filtros barreiras (0,2 µm). 5.Membranas de OR que não suportam alta temperatura. 6.Materiais incompatíveis com os sanitizantes e temperatura. 7.Liberação de subprodutos metabólicos (dos biofilmes) e extratáveis (dos materiais), de difícil identificação. 8.Programas de recalibração e manutenção inadequados ou insuficientes.

14 P&ID Sistema Geração OR-DP

15 Operação e Manutenção dos Sistemas de OR-DP 1)Manter o pretratamento com nível adequado de cloro em cada etapa (min. 0,8 ppm antes e 1,5 ppm após AB). 2)Controlar diariamente a dureza após os AB 3)Manter níveis e validade das soluções de metabisulfito e NaOH. 4)Controlar as recalibrações dos medidores de ORP, pH, manômetros, caudalímetros, condutivímetros e TOC. 5)Trocar células de ORP, pH e Condutividade a cada 18/24m. 6)Ajustar o sistema sempre que se alterar a fonte de água. 7)Programar sanitizações térmicas (períodos validados). 8)Programar limpezas químicas preventivas anuais (OR e UF). 9)Programar Teste de Integridade do UF do pretratamento. 10)Troca anual de lâmpadas/tubos de quartzo dos UV pré e pós OR. 11)Manter atualizado os registros de intervenções (log-book). 12)Manutenção de bombas, válvulas, atuadores e repassivação das superfícies em contato com PW e WFI (a cada 1 ou 2 anos no máximo)

16 Operação e Manutenção dos Sistemas Destilação 1) Os destiladores exigem alimentação com água deionizada ou preferencialmente com OR e requerem os mesmos cuidados operacionais e de manutenção destes. 2) Acompanhamento da presença de substancias voláteis na alimentação. 3) Repassivação das partes em contato com WFI ( bianual). 4) Manutenção de bombas, válvulas e repassivação das superfícies das mesmas em contato com WFI (a cada 2 anos no máximo).

17 P&ID - Sistema de Estocagem, Bombeamento e Sanitização de Loop

18 Sistema de Estocagem, Bombeamento e Sanitização de Loop Generalidades: Compatibilidade: térmica e química. Prevenção de vazamentos: pressão positiva. Resistência a corrosão: melhor 316L ou PVDF. Superfícies lisas: < 0,8 µm (Ra), eletropolidas. Soldagem: controlada (certificação máquina e operador), corpo de provas e com inspeções (100% man. e 10% autom.). Flanges, uniões e válvulas: desenho sanitário. Documentação: certificados originais ou cópias certificadas. Materiais: AI 316L, PVDF, PFA, PP (uPVC somente nas etapas anteriores de DI e AB).

19 Sistema de Estocagem, Bombeamento e Sanitização de Loop Tanque Prover capacidade pulmão entre a vazão da geração e simultaneidade dos POUs Atender lote de produção, sessão de trabalho, trocas ou outro período lógico de demanda. Spray-ball: para manter 100 % da calota superior em constante enxague. Vent-filters: retenção microbiológica, hidrofóbico, carcaça com aquecimento. Disco de Ruptura ou Válvula de Alívio: com indicador externo de ruptura

20 Sistema de Estocagem, Bombeamento e Sanitização de Loop Trocadores de Calor Configuração: placas duplas, placa e tubo ou tubo duplo Instalação em loop ou sub-loops com recirculação continua: tempo de resfriamento deve ser validado. Bombas de Recirculação Configuração sanitária e selos para prevenir contaminação. Evitar bombas em stand-by com pontos-mortos. Variador de frequencia para manter velocidade sanitária (min 0,8 m/seg no retorno do loop).

21 Técnicas de Controle de Biocontaminação para Produção e Distribuição de PW e WFI Fluxo turbulento: reduz propensão para biofilme. Minimizar comprimento da tubulação Minimizar pontos mortos: <3 X distancia entre a parede interna do tubo ao centro da válvula de POU. Manômetros com diafragmas Válvulas Sanitárias a diafragma Tubulações inclinadas e totalmente drenáveis.

22 Técnicas de Controle de Biocontaminação para Produção e Distribuição de PW e WFI O crescimento bacteriológico pode ser inibido por: UV pre e pós geração e no loop Manter o sistema aquecido: > 65°C Sanitização periódica com água quente: > 70°C Sanitização com água superaquecida ou vapor limpo Sanitização química rotineira com ozônio ou outro agente químico apropriado: após sanitização química comprovar que o agente foi totalmente removido. Ozônio pode ser removido com UV.

23 HISTÓRICO DE SISTEMAS WFI NO BRASIL COM OR-DP SANITIZÁVEL A QUENTE SISTEMA 1 HISTÓRICO DOS SISTEMAS DE ÁGUA PARA INJETÁVEIS (WFI) RESULTADOS ANUAIS ACUMULADOS - EMPRESA: A ANOS: 2006 a 2013 (8 anos) PARÂMETROS SAIDA DA OR-DPSAIDA P/ LOOPRETORNO LOOP OBS. MINMAXMINMAXMINMAX CONDUTIVIDADE(uS)0,591,270,601,101,121,18Quant. POU = 10 TOC (ppb)0,185,860,155,680,185,49 TEMPERATURA(ºC)2325,81620,42020,5 pH6,336,896,546,76,686,85 UFC/100mL< 1 PATOGÊNICOS/100 ml< 1 ENDOTOXINAS< 0,125 TEMPER. SANITIZ. DA OR-DP (ºC) ,4 TEMPO SANITIZ. DA OR- DP 1 hora Frequencia Quinzenal TEMPER. SANITIZ. TANQUE E LOOP 81,789,4 TEMPO SANITIZ. TANQUE E LOOP 1h30min Frequencia Semanal

24 HISTÓRICO DE SISTEMAS WFI NO BRASIL COM OR-DP SANITIZÁVEL A QUENTE SISTEMA SPGV2 HISTÓRICO DOS SISTEMAS DE ÁGUA PARA INJETÁVEIS (WFI) RESULTADOS ANUAIS ACUMULADOS - EMPRESA: B ANO: Mai/09 a Ago/10 - Ano de Validação PARÂMETROS SAIDA DA OR-DPSAIDA P/ LOOPRETORNO LOOP QT. POUOBS. MINMAXMINMAXMINMAX CONDUTIVIDADE0,171,20,21,120,051,320 Sistema Validado em 2009 e operando desde então. TOC0ppb374ppb0ppb34ppb0ppb270ppb20 TEMPERATURA23ºC28ºC50ºC60ºC50ºC60ºC20 A temperatura de operação do looping é de 55ºC + 5ºC pHND 20 ND: Não temos dados disponiveis, pois não é realizada essa análise neste ponto UFC/100mL PATOGÊNICOSND 20 ND: Não temos dados disponiveis, pois não é realizada essa análise neste ponto ENDOTOXINAS<0,125<0,25<0,125<0,25<0,125<0,2520 TEMPER. SANITIZ. DA OR-DP 80ºC 20Faixa: 80ºC a 82ºC TEMPO SANITIZ. DA OR-DP 1h 20Frequencia quinzenal TEMPER. SANITIZ. TANQUE E LOOP 80ºC 20Faixa: 80ºC a 82ºC TEMPO SANITIZ. TANQUE E LOOP 30min 20Frequência diária

25 HISTÓRICO DE SISTEMAS WFI NO BRASIL COM OR-DP SANITIZÁVEL A QUENTE SISTEMA SPGV2 HISTÓRICO DOS SISTEMAS DE ÁGUA PARA INJETÁVEIS (WFI) RESULTADOS ANUAIS ACUMULADOS - EMPRESA: B ANO: Abril a Setembro/2013 PARÂMETROS SAIDA DA OR-DPSAIDA P/ LOOPRETORNO LOOP QT. POUOBS. MINMAXMINMAXMINMAX CONDUTIVIDADE0,3551,20,41,160,4590,62420 Sistema Validado em 2009 e operando desde então. TOC0,5ppb35ppb2,1ppb47ppb1,5ppb50ppb20 TEMPERATURA23°C25°C50ºC60ºC50ºC60ºC20 A temperatura de operação do looping é de 55ºC + 5ºC pHND 6,07,0ND 20 ND: Não temos dados disponiveis, pois não é realizada essa análise neste ponto UFC/100mL PATOGÊNICOSND Ausente ND 20 ND: Não temos dados disponiveis, pois não é realizada essa análise neste ponto ENDOTOXINAS< 0,25EU/mL 0,25EU/ml < 0,25EU/mL 20 TEMPER. SANITIZ. DA OR-DP 80ºC 20Faixa: 80ºC a 82ºC TEMPO SANITIZ. DA OR-DP 1h 20Frequencia quinzenal TEMPER. SANITIZ. TANQUE E LOOP 80ºC 20Faixa: 80ºC a 82ºC TEMPO SANITIZ. TANQUE E LOOP 30min 20Frequência diária

26 AQUASSES Aquasses Ass. Em Sist. Água Ltda DINIZ AUGUSTO CEPEDA DINIZ AUGUSTO CEPEDA Consultor Consultor Cel: Cel:


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