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Exposições tóxicas agudas de risco em crianças com até 6 anos de idade XV CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA Búzios-RJ, 2007 Fábio Bucaretchi Depto de.

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1 Exposições tóxicas agudas de risco em crianças com até 6 anos de idade XV CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA Búzios-RJ, 2007 Fábio Bucaretchi Depto de Pediatria CCI/FCM/UNICAMP

2 Dados de 2005 SINITOXAAPCC-TESS População estimada~ N Centros28 (34)61 N notificações Notificação/ Medicamentos26%58,2% N óbitos Letalidade0,57%0,04% Óbitos em crianças (< 5 a BR, < 6 a EUA) 30/477 (6,3%) 24/1261 (1,9%)

3 Tityus serrulatus

4

5 ARE 1-2 DANGEROUS?....EXPOSURE IN TODDLERS. J Emerg Med, Series Editors: Love JN, Klein-Schwartz W, Curtis L

6 ARE 1-2 DANGEROUS?....EXPOSURE IN TODDLERS. J Emerg Med, Imidazolínicos tópicos e clonidina Cloroquina e hidroxicloroquina Beta-bloqueadoresOpióides Clozapina e olanzapinaFenotiazínicos CânforaQuinina e quinidina Antidepressivos tricíclicos Bloqueadores de canal de cálcio SulfoniluréiaSalicilato de metila

7 Exposições tóxicas a medicamentos (idade ≤ 6 anos): mais freqüentes (CCI/UNICAMP, )

8 Exposições tóxicas a medicamentos idade ≤ 6 anos. Maior toxicidade (CCI/UNICAMP, )

9 10 cp AAS infantil= 1g 10 cp AAS= 5g 5ml óleo de wintergreen (98% salicilato de metila); ~5g salicilato de metila; ~7g AAS mg/kg Toxicidade potencial AAS >150mg/kg; grave mg/kg

10 EUA (FDA): [AAS/cp infantil]= 81mg; Frascos com no máximo 31 cp; Embalagem de segurança para qualquer produto contendo cp de AAS (PPPA, 1970) Máximo 2,5g AAS Salicilato de metila (SM) é encontrado em uma grande diversidade de óleos, cremes, loções e linimentos, de venda livre [5-30% SM], incluindo produtos herbais asiáticos [15-67% SM], para uso tópico no alívio de dores musculoesqueléticas

11 Vários produtos no mercado nacional contém associação de salicilato de metila (SM) + cânfora (C), em diferentes concentrações Nome comercial (ex.) Aliviador® C + SM Analgem® C + SM Dorgex® C + SM Gelflex® C + SM Gelol® C + SM

12 Remédios herbais asiáticos (óleos): Hung Far, óleo de flores vermelhas [67% SM]; Pak Far, óleo de flores brancas [40% SM]; Tiger [38% SM] Hung Far Oil R$ 26 Hong Kong: ~50% das intoxicações por salicilatos ocasionadas por óleos com SM

13 Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicilate exposure in toddlers. J Emerg Med, :63-69 Praticamente todas as mortes reportadas de SM foram ocasionadas por ingestão de óleo de wintergreen ou óleos herbais asiáticos!!! Stevenson (EUA, 1937): 43 exposições a SM (óleo de wintergreen); 20 crianças 1m-4a (15 óbitos); 4ml em 2 casos (17m, 2a); 5ml em 2 casos (1m, 2a); EUA, ; (AAPCC-TESS): 7 óbitos, crianças de 18m- 2,5a; quantidade ingerida de 5-30ml

14 SM ingerido Febre, náuseas, vômitos, zumbido, tonturas, letargia, alterações hematológicas (plaquetas), alterações hepáticas..... até, nos casos mais graves, convulsões, coma, edema pulmonar não cardiogênico... Hiperventilação: alcalose respiratória Ácido salicílico (pK a 3,5) metabolizado Desacoplamento da fosforilação oxidativa mitocondrial: acidose metabólica efeito direto SNC intoxicação

15 Conclusões e recomendações para exposições agudas a salicilato de metila (SM): as situações mais freqüentes envolvem a ingestão de formulações de cremes, óleos ou linimentos que, em geral, não contém grandes concentrações de SM, devendo ser estimada a dose equivalente de ácido salicílico (SM x 1,4) ingerida, para a determinação da gravidade potencial (>150mg/kg); Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicilate exposure in toddlers. J Emerg Med, :63-69 Ex. Gelol® linimento= 75mg SM/ml= 105mg ácido salicílico/ml

16 Conclusões e recomendações para exposições agudas a salicilato de metila (SM): Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicilate exposure in toddlers. J Emerg Med, :63-69 Todas as crianças com história de ingestão de qualquer quantidade de óleo de wintergreen ou de soluções herbais asiáticas com altas concentrações de SM como o óleo de flores vermelhas (Hung Far), devem ser encaminhadas para avaliação hospitalar

17 Conclusões e recomendações para exposições agudas a salicilato de metila: O tratamento é de suporte: ABC ; Uso de carvão ativado deve ser considerado até 1h da ingestão; Alcalinização urinária (phU 7-8); Procedimentos dialíticos nos casos mais graves Davis JE. Are one or two dangerous? Methyl salicilate exposure in toddlers. J Emerg Med, :63-69

18 SULFONILURÉIAS são amplamente empregadas no tratamento do diabete melito tipo 2, principalmente a gliburida e a glipizida; embora sejam medicações eficazes, podem causar hipoglicemia grave após superdosagens; considerando seu amplo uso, ocorre aumento do risco de ingestões acidentais em crianças pequenas;

19 Nome genéricoGeraçãoTempo para o pico (h) t ½ (h) Duração (h) Clorpropamida1ª Tolazamida1ª Tolbutamida1ª3-44,5-6, Glipizida2ª Glipizida (AP)2ª Gliburida2ª Glimepirida3ª Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3): > risco de hipoglicemia prolongada (> 8h)

20 sulfoniluréias Diminuição da glicemia Inibição clearance hepático da insulina e gliconeogênese; Diminui a resistência periférica à insulina Inibição saída de K + (canal de K + ) dependente de ATP; abertura dos canais de Ca ++ Influxo Ca++, liberação insulina dos grânulos das células β pancreáticas

21

22 sulfoniluréias “assintomática” HIPOGLICEMIA (< 60 mg/dl) letargia, pouco responsiva, sudorese, palidez, convulsões... Pode ser de difícil reconhecimento, principalmente em lactentes jovens. !! Prevenção de seqüelas!!

23 Quadrani et al (EUA, 1996) Estudo retrospectivo (1 CCI, 5 anos estudo); Exposição acidental à sulfoniluréias (1-16 a); N= 93 (70 melhor estudados, com admissão hospitalar); Hipoglicemia (< 60 mg/dl) em 36% (N= 25);

24 Quadrani et al (EUA, 1996) Hipoglicemia (N= 25); Início 0,5-16h da exposição (média= 4,3h, mediana= 2h), reportado em 19/25; Todos os 4 indivíduos com início tardio da hipoglicemia (> 8h), haviam recebido infusão contínua de glicose!! Infusão profilática de glicose poderia ser um estímulo adicional para a liberação de insulina?!? Nenhum paciente desenvolveu convulsões, seqüelas neurológicas ou faleceu

25 Spiller et al (EUA, 1997) Estudo prospectivo (10 CCIs); Exposição acidental à sulfoniluréias (idade < 12 a); N= 185 (média= 2,4a); Hipoglicemia (< 60 mg/dl) em 30% (N= 54);

26 Spiller et al (EUA, 1997) Hipoglicemia (< 60 mg/dl) em 30% (N= 54); 54/56- hipoglicemia < 8h da exposição; 42/56- hipoglicemia assintomática, 14/42- sintomas leves (agitação, letargia...) 32 receberam glicose IV! inibiu ou minimizou o aparecimento dos sintomas? A série incluiu casos com ingestão de 1cp (clorpropamida, glipizida ou gliburida), induzindo hipoglicemia em crianças de 1-4a !!

27 Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3): AAPCC-TESS ( ) ~1900 casos/ano de exposição à sulfoniluréias em crianças com < 6a de idade; Um óbito!! 2a, encontrada brincando com glipizida AP, procurou serviço médico após convulsões; 1ª glicemia= 59 mg/dl; morte, no dia seguinte, por edema cerebral e HIC

28 Conclusões e recomendações para exposições agudas a sulfoniluréias: Todas as crianças com história de suspeita de ingestão de qualquer quantidade de sulfoniluréias devem ser encaminhadas para avaliação na Unidade de Emergência por pelo menos 8h, para monitorização freqüente da glicemia Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3):

29 Conclusões e recomendações para exposições agudas a sulfoniluréias: Crianças que receberam infusão de glicose devem ser monitoradas por várias horas (?) (hipoglicemia de rebote? pela droga?) após o término da mesma Glipizida AP, pouca experiência!!! Considerar um maior tempo de observação na UE Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3):

30 Glicemia < 60mg/dl Adaptado de: Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. Little GL & Boniface KS. J Emerg Med, 2005; 28(3): Infusão contínua de glicose; Octreotide Bolo de glicose IV; Acesso contínuo a fontes de glicose para uso VO; Considerar infusão contínua de glicose; admissão hospitalar Sem sintomas Com sintomas

31 Derivados da imidazolina (descongestionantes tópicos, clonidina) receptores alfa 2 -adrenérgicos pós-sinápticos periféricos estímulo vasoconstrição local eventualmente, vasoconstrição sistêmica/ hipertensão arterial

32 Derivados da imidazolina receptores alfa 2 -adrenérgicos pré-sinápticos dos centros de controle cardiovascular do SNC estímulo Depressões neurológica, cardíaca e respiratória inibição da atividade simpática cerebral [nor-Adr] plasma tônus vascular periférico

33 Princípio ativoSintomáticosAssintomáticosTotal Nafazolina47148 Fenoxazolina51318 Oximetazolina415 Tetrizolina101 Total VO (64%), nasal (33%), ? (3%) Bucaretchi F, Dragosavac S, Vieira RJ. Acute exposure do imidazoline derivatives in children. J Pediatr (Rio J) 2003; 79(6):

34 Produto ®Princípio ativoConcentração (%)N Multigen ALNafazolina0,0520 AturgylFenoxazolina0,05*-0,118 Sorine adultoNafazolina0,0513 NaridrinNafazolina0,05*-0,18 AfrinOximetazolina0,025*-0,055 PrivinaNafazolina0,052 VisodinTetrizolina0,051 Outros e não referidoNafazolina5 Total72 * = [%] para uso pediátrico, [0,1%]= 1 mg / ml Bucaretchi F, Dragosavac S, Vieira RJ. Acute exposure do imidazoline derivatives in children. J Pediatr (Rio J) 2003; 79(6):

35 72 crianças: 2m-13 a, mediana= 2 a, P25-P75= 1-3 a Início das manifestações clínicas até 2h da exposição em 56% sonolência (60%), sudorese (35%), palidez (30%), hipotermia (28%), bradicardia (23%), respiração irregular/apnéia (9%) miose/midríase (7%) N= 57 (79%) sintomáticos Bucaretchi F, Dragosavac S, Vieira RJ. Acute exposure do imidazoline derivatives in children. J Pediatr (Rio J) 2003; 79(6):

36 ProcedimentosN Carvão ativado (CA, dose única)14 Lavagem gástrica (LG)2 LG + CA12 Emese1 Emese + CA1 Atropina1 Ventilação mecânica1 68,4% das crianças: remissão dos sintomas até 24 h da exposição Risco de aspiração Bucaretchi F, Dragosavac S, Vieira RJ. Acute exposure do imidazoline derivatives in children. J Pediatr (Rio J) 2003; 79(6):

37 Klein-Schwartz. Trends and toxic effects from pediatric clonidine exposures. Arch Pediatr Adolesc Med, : crianças sintomáticas: letargia (80%), bradicardia (17%), hipotensão (15%) e depressão respiratória (5%) tratamento: CA (43%), catárticos (24%), LG (13%), xarope de ipeca (3%), naloxone (9%), atropina (1,6%), assistência ventilatória (1%), vasopressores (0,6%). CLONIDINA EUA ( ), exposições (idade < 19 a); 57% com idade < 6 a (60% sintomáticas); Moderadas em 19% e graves em 2%; 1 óbito;

38 fatalidades associadas ao uso da clonidina são raras: AAPCC-TESS ( ): 1 óbito, criança de 23m, quantidade ingerida desconhecida; 1 caso, 3a, ingestão de cp (Índia, 1993); possível associação de 3 casos de morte súbita (7-9a de idade), em tratamento com clonidina + metilfenidato (carta ao Pediatrics, 1998) Eddy O, Howell JM. Are one or two dangerous? Clonidine and topical imidazolines exposure in toddlers. J Emerg Med, : Não há relato de óbitos com descongestionantes tópicos

39 Baixas doses de derivados da imidazolina para uso tópico (2,5-5ml) e de clonidina (1-2cp) podem causar importante toxicidade em crianças pequenas; A maioria dos sintomas ocorre até 4-6h da exposição; Crianças assintomáticas até 6h da ingestão podem ser observadas no domicílio; Todas as crianças sintomáticas devem ser avaliadas na UE; Eddy O, Howell JM. Are one or two dangerous? Clonidine and topical imidazolines exposure in toddlers. J Emerg Med, :

40 O tratamento é de suporte; Uso cuidadoso de carvão ativado pode ser considerado até 1h da ingestão; Manter SatO 2 ≥ 95%; Casos mais graves podem requerer o uso de expansão volêmica e vasopressores; naloxone nos casos graves com depressão respiratória onde a entubação traqueal é iminente ??, podendo ocorrer hipertensão arterial grave após o seu uso Eddy O, Howell JM. Are one or two dangerous? Clonidine and topical imidazolines exposure in toddlers. J Emerg Med, :

41 Os antidepressivos constituem a 2a medicação psicotrópica mais freqüentemente prescrita para crianças nos EUA; Estudo retrospectivo nos EUA, publicado em 2000, registrou, nos últimos 5 anos, um aumento de 200% de prescrições de ADT para menores de 6a; Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2): ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

42 Embora os ADT sejam relegados como alternativas de 2a-3a linha no tratamento da depressão em crianças, têm sido empregados como drogas de 1a linha no tratamento de enurese, desordens obsessivo- compulsivas, desordens de hiperatividade e déficit de atenção, fobia escolar e ansiedade de separação; ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2):

43 amitriptilina, imipramina e desipramina ; atividade anticolinérgica, pode promover retarde de esvaziamento gástrico, tornando a absorção mais prolongada; na intoxicação aguda não há correlação entre os níveis séricos e as manifestações tóxicas devido ao grande Vd (15-40 L/kg), t 1/2 longa, diferenças genéticas, ligação protéica dependente do pH e tolerância Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2): ; Selected tricyclic antidepressants ingestions involving children 6 years oldor less. Acad Emerg Med, 2001; 8(2): ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

44 Efeito anticolinérgico central e periférico; Inibem a recaptação de neurotransmissores (norAdr, dopamina e serotonina) nas terminações nervosas pré-sinápticas; Inibem os reflexos simpáticos centrais; Bloqueiam os canais rápidos de sódio no miocárdio, particularmente no sistema de condução distal ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2):

45 ADT

46 Manifestações clínicas: se tornam evidentes de 6-8h após uma exposição tóxica, com pico dentro das 24h; boca seca, midríase, retenção urinária, diminuição do peristaltismo intestinal; delírio, psicose, sedação, coma, alucinações, convulsões; arritmias ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

47 ECG abnormalities in tricyclic antidepressant ingestion. Harrigan & Brady. Am J Emerg Med 1999, 17:

48 Cyclic antidepressant toxiciy in children and adolescents. J Clin Pharmacol : ; N= 45; Idade= 1,8±5,6a (0,83-20 a); Convulsões (7); Retardo de condução (17), QTC>0,43 (9); VM (7), Óbitos (0)

49 Casos documentados de intoxicações graves e fatais com ATC em crianças. Apud Rosenbaum & Kou, Amitriptilina Autormg/kgIdadeEfeitoEvolução Walsh, ,5 14aConvulsõesRecuperação Litovitz et al, mNão responsivaÓbito Perrot, 1988?2mNão responsivaÓbito Litovitz et al, 1989?5aNão responsivaÓbito Litovitz et al, 2001?2mNão responsivaÓbito

50 Casos documentados de intoxicações graves e fatais com ATC em crianças. Apud Rosenbaum & Kou, Desipramina Autormg/kgIdadeEfeitoEvolução Jue, ,73 aConvulsões/arritmiasRecuperação De Castro et al, mConvulsões/arritmiasRecuperação Litovitz et al, mFalência respiratória Óbito Litovitz et al, 1990 >50 20mConvulsões/ arritmias Óbito Litovitz et al, 1991 > 50 10mArritmiasÓbito Litovitz et al, 1999 > 50 2 aApnéia/ não responsiva Óbito

51 Casos documentados de intoxicações graves e fatais com ATC em crianças. Apud Rosenbaum & Kou, Imipramina Autormg/kgIdadeEfeitoEvolução Saraf et al, aMorte súbitaÓbito Walsh, 1986 >1527mConvulsões/ arritmias Óbito De Castro et al, mConvulsões/ arritmias Óbito Cronin et al, ,14 aArritmiasÓbito

52 Conclusões e recomendações para exposições agudas a amitriptilina, desipramina e imipramina: Se a história claramente estabelece que a dose de exposição for menor que 5mg/kg e a criança está completamente assintomática, evidências sugerem que a observação domiciliar pode ser segura; Se a quantidade ingerida é desconhecida ou se a criança apresentar qualquer sintoma deverá ser avaliada imediatamente no serviço de urgência; Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2):

53 Conclusões e recomendações para exposições agudas a amitriptilina, desipramina e imipramina: pacientes que ingeriram doses potencialmente tóxicas porém se apresentam assintomáticos e sem alterações no ECG 6h pós-ingestão também poderiam ser liberados; as doses potencialmente capazes de provocar intoxicações graves e fatais encontram-se acima de 15 mg/kg. Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers. Rosenbaum & Kou. J Emerg Med, 2005; 28(2):


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