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FARMACOLOGIA QUANTITATIVA (Eletiva – Farmácia) Antagonismo.

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1 FARMACOLOGIA QUANTITATIVA (Eletiva – Farmácia) Antagonismo

2 INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR Ag R Ag. Ant. Efeito Conceitos relevantes: 1. Interação agonista (droga) receptor 2. Agonismo e antagonismo 3. Tipos de receptor 4. Comunicação/resposta intracelular 4 } 12 3

3 ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO Químico Inativação química: agentes quelantes, antiácidos, antioxidantes Farmacocinético Afeta absorção, distribuição, metabolização e excreção: fenobarbital Fisiológico (“não-competitivo”, funcional, indireto) Envolve ações opostas: noradrenalina vs. nitratos bloq. de canais de Ca 2+ vs. acetilcolina Bloqueio de receptores 1. Competitivo – reversível ou irreversível 2. Não-competitivo – reversível ou irreversível

4 Antagonismo: O processo de inibição ou prevenção por uma substância (antagonista) de uma resposta induzida por um agonista Os antagonistas podem ser definidos pela: a) Cinética - rápida ou lenta (reflexo do K d ) b) Modo de ligação - covalente ou não-covalente c) Sítio de ligação no receptor - mesmo sítio que o agonista (competitivo) - sítio diferente no receptor (não-competitivo/ alotópico) ANTAGONISMO Antagonismo clássico

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6 Classificação de acordo com a reversibilidade ANTAGONISMO Antagonismo clássico Resposta Log [Agonista] Reversível/SuperávelIrreversível/Insuperável Químico Competitivo reversível Competitivo irreversível Fisiológico Não-competitvo reversível e irreversível (também “reversível”) + Ant.

7 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo Definição: Antagonismo em que a ligação de agonista e antagonista é mutuamente exclusiva a) Por competição pelo mesmo sítio de ligação b) Por se ligarem a sítios adjacentes porém sobrepostos

8 I D R L + RLREfeito KdKd I+I+ IRIR KIKI ANTAGONISMO Antagonismo competitivo

9 A + R AREfeito B + R ABSem efeito 1. [A] [R] = K D [AR][A] P R = K D P AR 2. [B] [R] = K B [BR] [B] P R = K B P BR 3. P R + P AR + P BR = 1 4. K D P AR + P AR + [B] K D P AR = 1 [A] K B [A] 5. P AR. K D [B]. K D = 1 [A] K B [A]

10 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo A + R AREfeito B + R ABSem efeito 1. [A] [R] = K D [AR][A] P R = K D P AR 2. [B] [R] = K B [BR] [B] P R = K B P BR 3. P R + P AR + P BR = 1 4. K D P AR + P AR + [B] K D P AR = 1 [A] K B [A] 5. P AR. K D [B]. K D = 1 [A] K B [A]

11 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo 6. P AR 1 + K D 1 + [B] = 1 [A] K B 7. P AR = K D 1 + [B] [A] K B 8. P AR = [A] K D (1 + [B]/K B ) + [A] Obs: a) Na ausênica de [B], a equação é a do Hill-Langmuir b) O grau de antagonismo é determinado por [B] e K B Equação de Gaddum

12 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo Exemplo: O mesmo K B (10  M), mas concentrações variadas de [B]. (Supor [A] = 10  M, K D = 10  M: P AR = 0,5) [B] (  M) [B]/K B (1 + [B]/K B ) P AR , , ,333 10,11,1 0,476 0,1 0,011,01 0,4975 0,01 0,001 1,001 0,4998 0,0010,00011,00010,49998

13 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo Exemplo: A mesma concentração ([B] = 10  M) de antagonistas com K B diferentes (Supor [A] = 10  M, K D = 10  M: P AR = 0,5) Antag. K B (  M)[B]/K B (1 + [B]/K B ) P AR A 10000,01 1,01 0,498 B 1000,1 1,1 0,476 C ,333 D ,083 E 0, ,0098 F 0, ,000998

14 P AR = [A] [A] + K d(1 +[B]/K B ) Equação de Gaddum ANTAGONISMO Antagonismo competitivo

15 R 1 -SH NCH 2 CH 2 X -OH R 2 =NH -COOH R 1 CH 2 N + + X - R 1 R 2 CH 2 NR 2 SH CH 2 + H + CH 2 H, VW, iônica, hidrofóbica S ANTAGONISMO Antagonismo competitivo irreversível

16 Exemplo: A mesma concentração ([B] = 10  M) de antagonistas com K B diferentes (Supor [A] = 10  M, K D = 10  M: P AR = 0,5) Antag. K B (  M)[B]/K B (1 + [B]/K B ) P AR A 10000,01 1,01 0,498 B 1000,1 1,1 0,476 C ,333 D ,083 E 0, ,0098 F 0, , Resulta de um K d muito baixo (altíssima afinidade) com a qual o agonista não tem como competir.

17 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo irreversível Resulta de uma ligação covalente aos receptores, inativando-os (Método de alquilação dos receptores)

18 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo A razão de concentrações ou a razão de doses (r ou dr): O fator pelo qual a concentração de agonista tem que ser aumentada para produzir a mesma resposta na presença de antagonista. r = [A´]/[A] pA x = o logarítmo negativo da concentração de antagonista que produz uma razão de concentração de x pA x = -log[B] r=x O valor de x mais comumente usado é pA 2 = -log[B] r=2 Exemplo: atropina 1 nM causa um aumento de 2x na concentração de ACh necessária para produzir a mesma resposta: pA 2 = -log = 9

19 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo

20 Qual a relação entre a equação Hill-Langmuir e a do Gaddum? Supor que a mesma resposta na ausência e presença de antagonista corresponde à mesma ocupação de receptores 1. [A]= r[A] K D + [A] r[A] + K D(1 +[B]/K B ) 2. [A]= [A] K D + [A] [A] + K D 1 + [B]/K B r [B]/K B = 1 r 4. r – 1 = [B]/K B Equação de Schild

21 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo 1.r – 1 = [B]/K B e log (r-1) = log [B] r=2 – log K B 2.Para pA 2 : log (2-1) = log (1) = 0 = log [B] r=2 – log K B 3.-log [B] r=2 = pA 2 = -log K B 4.pK B = -log K B

22 Log (dr-1) 0 Log [Antagonista], M KBKB log (dr-1) = log [B] – log K B dr de 2 = pA 2 pK B = -log K B ANTAGONISMO Antagonismo competitivo Regressão do Schild (1959)

23 Resp. Parcial Parcial + Alquilante Agonista Pleno Pleno + Parcial [A][A´] 1. Concentração de antagonista (neste caso, agonista parcial) = [B] 2. Razão das doses (r) = [A´]/[A] 3. Calcular K B (neste caso, = K dPA ): r-1= ([B]/K B ) = K B = [B]/(r-1) ANTAGONISMO Antagonismo competitivo – agonista parcial

24 Determinação do K d da pilocarpina pelo método de Furchgott, usando-se aquilação (músculo liso do estômago) (Furchgott & Bursztyn (1967) Ann. N.Y. Acad. Sci. 139, 882). ANTAGONISMO Antagonismo competitivo – agonista parcial Resposta Log [Agonista] Log (dr-1) Log [Antagonista]

25 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo 1. P AR = [A] Equação de Gaddum K D. (1 + [B]/K B ) + [A] 2. r - 1 = [B]/K B Equação de Schild 3. pAx = logarítmo negativo da concentração molar de antagonista que produz uma razão de dose x. Resposta Log [Agonista] AA + B

26 ANTAGONISMO r-1 = [B]/K B : log (r-1) = log [B] - log K B pA 2 : log (2-1) = log (1) = 0 = log [B] r=2 - log K B : -log [B] r=2 (=pA 2 ) = - log K B log (r-1) Log [Antagonista] pA 2

27 ANTAGONISMO Antagonismo competitivo 1. P AR = [A] Equação de Gaddum K D. (1 + [B]/K B ) + [A] 2. P AR = [A] n1 K D. (1 + [B] n2 /K B ) + [A] n1 3. log (r n1 -1) = n 2. log [B] - log K B y = m. x + b Portanto: 1. Com uma regressão linear com inclinação de 1,0 o intercepto corresponde a -log K B 2. pK B sempre corresponde a pA 2, porém pA 2 nem sempre corresponde ao pK B (somente com linearidade e inclin. = 1).

28 ANTAGONISMO Série de ‘quaternários’ CompostopD 2  pA 2 Metil3, Butil5, Pentil5, Hexil 5,00,9---- Heptil4,60,1---- Octil----05,0 Nonil----05,0 Decil----05,9 Dodecil----06,0

29 ANTAGONISMO Série de ‘colinas’ CompostopD 2  pA 2 Acetilcolina7, Propionilcolina5, Formilcolina5, Butirilcolina 5,10,5---- Valerilcolina----04,7 Laurilcolina----05,4 Benzililcolina----08,3

30 ANTAGONISMO Agonistas parciais - série de ‘adrenérgicos’ em tecidos diferentes CompostoÁtrio de cobaia (  1 )Traquéia (  2 ) pD 2  pA 2 Isoprenalina8,151, ,12 1, Soterenol7,260,336,48 6,82 0,77 6,02 Salbutamol5,900,515,40 6,52 0,98 5,64 Terbutalina 5,110,666,22 6,77 0,92 4,81

31 ANTAGONISMO Usos da regressão do Schild 1. Para avaliar o antagonismo competitivo e determinar K B (ou pK B ) 2. Para comparar potências de antagonistas - baseado em estudos de estrutura-atividade 3. Como indicador de estados anômalos: a) não-equlíbrio b) heterogeneidade de populações de receptores c) mecanismos endógenos que afetam a disposição de drogas d) propriedades múltiplas de drogas e) antagonismo não-competitivo

32 ANTAGONISMO Usos da regressão do Schild 4. Para caracterização e classificação de receptores ex. Precisa ter um antagonista já caracterizado Atropina = pK B 9 (não seletivo) Pirenzepina = pK B 7,9 – 8,5 Himbacina = pK B 7-7,2, então é subtipo M 1 5. Classificação de agonistas - comparar a razão de doses de um agonista desconhecido com um conhecido

33 ANTAGONISMO Exemplo do ítem 6 (slide anterior) AgonistaEC 50 (átrio cobaia) pK B Buramida (H 2 ) Histamina 1,1 uM 7,8 uM 4-Metilhistamina 3,1 uM 7,2 uM 2-Methilhistamina 19,8 uM 6,9 uM

34 ANTAGONISMO Exemplo do ítem 6 (slide anterior) TecidoAgonista n s pK B Buramida (H 2 ) Átrio (cob.) (H 2 )Histamina0,98 7,8 uM Útero (rato) (H 2 )Histamina0,96 6,6 uM Íleo (cob.) (H 1 ) Histamina1, uM Íleo (cob.)Carbacol1, uM

35 ANTAGONISMO Regressão de Schild Anomalias nas regressões de Schild Intercepto >1 1 <1 1 (pK B anômalo) Log [B] Log (r-1)

36 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação < 1 Influência da concentração de agonista Histamina no relaxamamento de traquéia de coelho (pré-contraída com betanecol) via receptores H 2

37 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação < 1 Mecanismos que removem agonista Resultado: potência do agnoista subestimada Na ausência de um inibidor específico da remoção, pode usar a regressão de Schild para avaliar isso

38 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação < 1 Mecanismos que removem agonista Membrana nictitante de olho de gato

39 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação < 1 Mecanismos que removem agonista Antagonismo por propranolol da ação de noradrenalina e isoprenalina na atividade contrátil de átrio isolado de cobaia Noradrenalina Isoprenalina Noradrenalina + cocaína

40 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação < 1 Mecanismos que removem agonista Considerações: 1.O deslocamento em paralelo não revela a não linearidade 2.As potências de NE e Fentolamina estariam erradas 3.Útil para determinar a concentração ideal de inibidor. Ex. Fentolamina tem pK B conhecido (8,5). DMI: desmetilimipramina

41 ANTAGONISMO Regressão de Schild Detecção de processos de remoção de agonista 1. Regressão de Schild com inclinação < 1 2. Inibição do processo de captação aumenta a inclinação 3. Conc. de inibidor que produz uma regressão linear com o pK B correto é a concentração adequada para inibição

42 Receptores heterógenos ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação < 1 Estudos de binding Estudos funcionais Agonistaafinidade seletiva afinidade seletiva efic. intrins. selet. Antagonistaafinidade seletiva afinidade seletiva Receptoresdensidade relativa densidade relativa acoplamento eficiência de trans.

43 Receptores heterógenos ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação < 1

44 ANTAGONISMO Regressão de Schild Detecção de receptores heterógenos 1.Regressões de Schild diferentes são obtidas no mesmo tecido com o mesmo antagonista mas com agonistas diferentes 2. Regressões não-lineares e com inclinações menores que 1.

45 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação > 1 Remoção saturável de antagonista Betanecol em íleo de coelho: efeito de atropinase: bloquear com 4- metilbutirato (substrato alternativo)

46 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação > 1 Tempo de equilíbrio inadequado: quando a interação droga-receptor, e não difusão, é limitante Antagonismo do efeito do carbacol por scopolamina em íleo de cobaia: influência do tempo (E = 90 min em A e >240 min em B) Exemplo: 2 x K B : 120 min 200 x K B : 15 min

47 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação = 1 Tempo de equilíbrio inadequado: quando a difusão, e não a interação droga-receptor, é limitante Log (r-1) Log [B] >240 min 60 min 30 min 5 min

48 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação = 1 Ações múltiplas de drogas: seletividade para afetar mais que uma atividade DMI: bloqueador seletivo da captação neuronal de NE Amitripilina: bloqueia captação neuronal e  -adrenoceptores 1.Fentol + DMI 2.Fentol 3.Fentol + Amitrip

49 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação = 1 Ações múltiplas de drogas: seletividade para afetar mais que uma atividade Ambenônio: Antimuscarínico: pK B 6,1 Anticolinesterásico: pK I 6,4 Sem efeito sobre betanecol

50 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação = 1 Ações múltiplas de drogas: seletividade para afetar mais que uma atividade Traquéia de cobaia na presença de concentrações crescentes de neostigmina (50 nM, 0,3 uM, e 3 uM):

51 ANTAGONISMO Regressão de Schild: inclinação = 1 Ações múltiplas de drogas: seletividade para afetar mais que uma atividade EspécieTecido pK B AchBetanecol CobaiaÍleo 6,06,1 Traquéia 4,896,2 Tenia cecum 5,26,0 Rato Músculo anococc. 4,876,0

52 ANTAGONISMO Regressão de Schild: resumo

53 ANTAGONISMO Regressão de Schild Importância de fatores envolvidos no acomplamento ao transdutor

54 ANTAGONISMO Regressão de Schild Regressão de Schild para agonistas parciais Agonista parcial: dobutamina; Tecido: músculo anococcígeo de rato BABA

55 ANTAGONISMO Regressão de Schild Antagonismo de um agonista indireto

56 ANTAGONISMO O Caminho das Pedras

57 ANTAGONISMO Antagonismo não-competitivo

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59 D I D + RDREfeito KdKd I+I+ KIKI D + IR KdKd DRI I+I+ KIKI R ANTAGONISMO Antagonismo não-competitivo

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61 A relação Hill-Langmuir 1. Proporção de R ocupados por B: P BR = [B]/(K B + [B]) 2. Proporção de receptores livres de B: 1-P BR = K B /(K B + [B]) 3. Lembrar que apenas uma parte dos receptores com agonista será ativada: P ativo = [A]. K B K D + [A] K B + [B] 4.Antagonistas: [B] = 10 uM K B1 : 1 uM, então: 0,091 K B2 : 10 uM, então: 0,5

62 ANTAGONISMO Antagonismo não-competitivo 1. Supor que para a mesma resposta: [A] = r[A] 2. r - 1 = [B]. 1 + r[A] K B K D 3. Quando r[A]/K D <<< 1, então r - 1 = [B]/K B 4. O paralelismo das curvas não significa antag. competitivo. A regressão do Schild - para reserva de receptores

63 ANTAGONISMO Antagonismo não-competitivo 1. [A] = [A’]. (1 - P BR ) K D + [A] K D + [A’] 2. 1 = P BR [A] [A’] 1 - P BR (1-P BR ). K D y = x. m + b A regressão do Schild - sem reserva de receptores

64 ANTAGONISMO Antagonismo não-competitivo K B = [B]/(Inclinação - 1) A regressão do Schild - sem reserva de receptores 1/[A] 1/[A’] 1/(1-P BR ) P BR /(1-P BR )K D [A] [A’] Agonista Ag + Antag Resposta

65 ANTAGONISMO Antagonismo não-competitivo Estimativa do K d da norepinefrina em músculo anococcígeo de rato, usando o método de alquilação (fenoxibenzamina, 3  M, 10 min). (Kenakin (1993) Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction) K dPA = 2,49 K dPA = 2,69K dPA = 2,7

66 ANTAGONISMO Alosterismo: modelo de Ehlert  = constante de cooperatividade  >1 : cooperatividade positiva (afinidade de A maior)  <1 : cooperatividade negativa (antagonismo) (afinidade de A menor)

67 ANTAGONISMO Alosterismo

68 ANTAGONISMO Alosterismo: características 1. Saturabilidade – limites máximais para a cooperatividade - dose-dependência limitada - pode haver modulação da duração do efeito de acordo com a dose/concentração 2. Seletividade em efeito 3. Permissividade em relação ao agonista

69 ANTAGONISMO Alosterismo

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72 ANTAGONISMO Alosterismo: características

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74 O mesmo sítio alostérico compartilhado entre vários receptores

75 ANTAGONISMO Regressão do Schild Alosterismo log (r-1) log [B] log [Agonista] Resposta Alosterismo negativoAlosterismo positivo

76 ANTAGONISMO Alosterismo: características A e B: ACh em átrio esquerdo de cobaia estimulado eletricamente na ausência e presença do modulador alostérico galamina (10, 30, 100, 300, 500  M) C: Influência do agonista sobre o alosterismo (traquéia de rato)

77 ANTAGONISMO Alosterismo: características

78 ANTAGONISMO Alosterismo: ação agonista-dependente Oxotremorina Metilfurmetida Carbacol Acetilcolina Arecaidina propargil ester Influência do modulador alostérico eburnamonina sobre a potência de agonistas de receptores muscarínicos M 2


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