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Neutropenia Febril Dr. Clóvis Arns da Cunha Professor de Infectologia da UFPR Infectologista da Unidade de Transplante de Medula Óssea do HC–UFPR Chefe.

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1 Neutropenia Febril Dr. Clóvis Arns da Cunha Professor de Infectologia da UFPR Infectologista da Unidade de Transplante de Medula Óssea do HC–UFPR Chefe do Serviço de Infectologia do H.N.Sra. das Graças e do HC-UFPR

2 Neutropenia Febril Caso Clínico Masc, 30 anos, apresentando febre após QT para LMA (3 o ciclo). Nos 2 ciclos anteriores apresentou 2-3 semanas de neutropenia. Sem ”foco” clinicamente evidente; colhidas 2 hemoculturas (1 central e 1 periférica) “ANC” (CAN = Contagem absoluta de neutrófilos): 200/mm 3. Neutropênico há 2 semanas. O QUE FAZER ?

3 Neutropenia Febril O que sabemos de infecção como causa da febre em neutropênico ? Em cerca de 40-50% dos casos há evidência de infecção como causa da febre. A outra metade é “FOI” (febre de origem indeterminada). Infecção pode ser “microbiologicamente” documentada (hemocultura +, por exemplo) ou “clinicamente” documentada (pneumonia, sem diagnóstico microbiológico) Particularmente a infecção bacteriana pode ser rapidamente fatal (24-48h). Logo: neutropenia febril = Emergência Médica

4 Etiologia - diagnósticos Cohen. Infectious Diseases, 2005.

5 Neutropenia Febril O que sabemos de infecção como causa da febre em neutropênico ? A maioria das infecções “microbiologicamente” documentadas são de origem bacteriana. Em 2 o lugar, vêm as infecções fúngicas. Consenso de conduta neste caso: Iniciar imediatamente antibacteriano com cobertura para Pseudomonas

6 Etiologia das Infecções em Neutropênicos Picazo JJ. Int J Hematol 1998;68 (Suppl 1):S

7 Neutropenia Febril Conduta O que não é consenso, é qual esquema antibacteriano iniciar. A escolha depende da realidade epidemiológica de cada hospital. Discussão: Monoterapia X duoterapia (com ou sem vanco)

8 Etiologia – mudanças Cohen. Infectious Diseases, 2005.

9 Etiologia das Infecções em Neutropênicos Gram-positivos : são isolados em 60%  Mais indolentes: Estafilococo coagulase-negativo (+ freqüente); Corynebacterium  Mais agressivos: S. aureus; Estreptococos viridans; Pneumococo Gram-negativos : 40%  Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae;  Pseudomonas aeruginosa  ESBL, “SPICE BUGS / CESP”

10 Neutropenia Febril Conduta Foi iniciado cefepima 2g IV 12/12h (Experiência brasileira)

11 Neutropenia Febril Evolução 5 dias depois do início da cefepima, paciente persistia febril, sem “foco” clinicamente evidente, hemoculturas ( 5 ao todo) negativas, CAN = 300/mm 3. RX de tórax PA/PE: normal Qual conduta tomar ? Justifique sua resposta (opção)!

12 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas a) Aguardar (=manter cefepima), já que o paciente está clinicamente estável e há expectativa de recuperação da neutropenia em breve. Tomografia de tórax (pensando em aspergilose) é uma conduta prudente (tendência atual: mais diagnóstico e menos tratamento empírico !) Tomografia de abdome e/ou crânio-encefálica sem manifestação clínica é questionável (já a aspergilose pulmonar pode ser inicialmente “silenciosa”)

13 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas a) Aguardar (=manter cefepima) Princípio: Resolvendo a neutropenia, deve resolver a febre.

14 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas b) Ampliar o espectro do esquema antibacteriano: imipenem/cilastatina ou meropenem +/- vancomicina. ”BGNs ESBL” (2/3 BGNs + freqüentes em neutropenia febril: E. coli e Klebsiella) e Pseudomonas (muitas X só S a imip ou meropenem). Vanco vai depender da epidemiologia de MRSA.

15 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas b) Ampliar o espectro do esquema antibacteriano: imipenem/cilastatina ou meropenem +/- vancomicina. Como regra geral, acrescentar vancomicina, sem ter isolado estafilococo resistente à oxacilina ou infecção relacionada a CVC, é de pouca utilidade (CID 37:382, 2003)

16 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas c) Iniciar antifúngico, já que: > 2 semanas de neutropenia; períodos recentes de neutropenia; se for infecção fúngica, o início precoce tem impacto na mortalidade.

17 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas c) Iniciar antifúngico, já que: Princípio: A maioria dos “guidelines” de neutropenia febril recomenda iniciar antifúngico empírico quando paciente permanece febril por 5 dias ou mais apesar de antibacteriano “aprovado” (ceftazidima, cefepima, imipenem- cilastatina e meropenem)

18 Qual a diferença entre o tratamento do paciente neutropênico e o imunocompetente quando se conhece o patógeno ? Manter cobertura para gram- negativos, mesmo quando estafilococo oxa-R é isolado. Exemplo: isolado ENPC em 2 hemoculturas, acrescentamos vancomicina, mas não suspendemos cobertura para BGN

19 TRATAMENTO EMPÍRICO COM ANTIFÚNGICOS: USAR OU NÃO USAR ?

20 Tratamento empírico - Antifúngicos Fungemia por Candida: neutropenia > 1 semana Aspergilose invasiva: neutropenia >2-3 semanas Infecção fúngica não costuma ocorrer em neutropenia de curta duração (<1 semana)

21 Antifúngico Empírico Por que usar ? PRÓS Infecções fúngicas estão relacionadas com alta mortalidade Diagnóstico difícil Menor sucesso se início do tratamento é postergado (“início atrasado”)

22 Antifúngico Empírico Por que não usar ? CONTRAS Possibilidade de toxicidade adicional em paciente de alto risco Mais confiança e menos desempenho na busca do diagnóstico etiológico Dados mais “emocionais” que científicos ? Risco de subdose por indicação questionável e paciente de alto risco Marc A. Boogaerts. Advances in Empirical Antifungal Therapy in Patients with Febrile Neutropenia.

23 ATB empírico Adiciona novo ATB empírico Adiciona G-CSF Pensa em acrescentar antifúngico Adiciona antifúngico empírico Atividade emocional do médico Duração da febre e neutropenia 24 h 72 h 96 h Marc A. Boogaerts. Advances in Empirical Antifungal Therapy in Patients with Febrile Neutropenia. Plano de saúde questiona o custo da estratégia estabelecida

24 Fungos em Neutropênicos “Clássicos”  Candida albicans  Candida não- albicans C. krusei C. parapsilosis C. glabrata C. lusitaneae C. tropicalis  Aspergillus fumigatus Emergentes  Não-fumigatus Aspergillus spp.  Fusarium spp.  Trichosporon spp.  Scedosporium spp.  Acremonium spp.  Zygomycetes spp.

25 Alvo: terapia pré-emptiva CandidaAspergillus SNC raro ++ Sinais/sintomas respiratórios -+++ Lesões de pele +++ Lesões hepáticas ++ raras Sintomas/sinais seios da face -++ Azotemia ++- Febre ++++ Poliartralgia ++- Wingard, JR. CID 39, SS38-43, 2004.

26 Alvo: terapia pré-emptiva Sinal do Halo Sinal do Crescente Diagnóstico96%0 D368%8% D722%28% D1419%63% Caillot D et al. J Clin Oncol 2001; 19: Necessidade de novos métodos diagnósticos!!!

27 IN GOD WE TRUST. FROM ALL OTHERS WE NEED HARD DATA ! Marc A. Boogaerts. Advances in Empirical Antifungal Therapy in Patients with Febrile Neutropenia.

28 Antifúngico profilático em TMO Randomizado, controlado com placebo Fluconazol ou placebo no condicionamento até recuperar 1000 neutrófilos, toxicidade suspeita ou confirmação de infecção fúngica sistêmica Infecção fúngica invasiva em 21 (116) grupo placebo vs 1 (101) = 18% vs 1% p<.001 Goodman JL et al. N Engl J Med, 1992; 236:

29 Antifúngico empírico: Estudos clínicos prospectivos, randomizados Pizzo et al, 1982  Neutropênicos com febre > 7 dias com ATB  3 braços: Parar ATB, manter ATB, associar anfo-B  Melhor evolução no braço antifúngico EORTC Intern Antimicrobial Therapy Cooperative group  Anfo B vs sem antifúngico  Ausência de óbito por doença fúngica no grupo anfo  Melhor usar em quem não estava com profilaxia (fluco), >15 anos, neutropenia severa ou infecção documentada Pizzo PA et al. Am J Med 1982; 72: EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med 1989; 86:

30 Anfo B deoxicolato Diminuição da frequência de infecções fúngicas Diminuição da morbi-mortalidade por infecções fúngicas Eventos adversos relacionados com infusão e nefrotoxicidade Exigência de estudos testando novos antifúngicos Wingard, JR. CID 39, SS, 2004.

31 Anfo B vs Anfo B Lipossomal Walsh et al, pacientes, duplo-cego, randomizado FUO: febre sem resposta a 4 dias de ATB de amplo espectro Neutropenia : neutrófilos < 500 Anfo B lipossomal 171/343 (50%) Anfo B convencional 169/344 (49%) Menos eventos adversos relacionados com infusão e menos nefrotoxicidade no grupo anfo B lipossomal anfo B 0.8mg/kg Randomizado anfo B lipossomal 3 mg/kg Walsh TJ et al. N Engl J Med 1999.

32 Anfo B lipossomal vs Voriconazol Estudo prospectivo, randomizado, aberto. 849 pacientes >96 horas de febre em uso de ATB amplo espectro Randomização 1:1 Sucesso  26% voriconazol X 30.6% anfo lipossomal (CI -10.6% a 1.6%, >-10%) = não provou ausência de inferioridade Walsh TJ et al. N Engl J Med 2002, Jan 24. Marr KA. N Engl J Med 2002, Jan 24.

33 VoriconazolAnfoB lipos Nº pacientes Sucesso 23.7%30.1% Diferença entre braços -6.1% (-12%, -0.1%) Anfo B lipossomal vs Voriconazol Walsh TJ et al. N Engl J Med 2002, Jan 24. Marr KA. N Engl J Med 2002, Jan 24. Voriconazol falhou no seu primary endpoint

34 VoriconazolAnfoLipos  No Breakthrough infection 98.1%95.0%+3.1% Sobrevida92.0%94.1%-2.1% Ausência de descontinuação 90.1%93.4%-3.3% Defervescência33.0%36.0%-3.0% Resposta à infecção do baseline 46.0%67.0%-20.5% Anfo B lipossomal vs Voriconazol Walsh TJ et al. N Engl J Med 2002, Jan 24. Marr KA. N Engl J Med 2002, Jan 24.

35 Anfotericina B lipossomal versus Caspofungina no tratamento empírico de neutropênicos febris Walsh, TJ et al. N Engl J Med 2004, Sep 30.

36 Anfo B lipossomal vs caspofungina Comparar os pacientes com febre persistente e neutropenia que atingem uma resposta favorável com tratamento com caspofungina, comparado com tratamento com anfotericina B lipossomal Objetivo

37 Anfo B lipossomal vs caspofungina Duplo-cego, multicêntrico, randomizado Caspofungina 50 mg qd (após 70 mg dia 1) versus L-AMB 3 mg/kg qd Data Safety and Monitoring Board monitored accumulating data Blinded Adjudication Committee assessed baseline and breakthrough fungal infections Desenho do Estudo

38 Anfo B lipossomal vs caspofungina Critérios de inclusão:  Idade >16 anos  Qt para leucemia,linfoma, outras neoplasias OU transplante de MO ou células tronco.  Neutropenia (neutrófilos <500) por  4 dias  >4 dias de terapia antibacteriana prévia  Febre (>38.0ºC) População

39 Anfo B lipossomal vs caspofungina  Sucesso no tratamento da infecção de base  Ausência de “breakthrough infection” during treatment or within 7 days post-therapy  Sobrevida até 7 dias após tratamento  Ausência de descontinuação da droga do estudo precocemente (por toxicidade ou falência)  Resolução da febre por 48 horas durante o período de neutropenia. “Endpoints” primários

40 Anfo B lipossomal vs caspofungina Sucesso no tratamento da infecção do baseline – Candida e Aspergillus Caspofungina (n=12) L-AMB (n=12) Candida Caspofungina (n=12) L-AMB (n=12) Aspergillus % de pacientes

41 Anfo B lipossomal vs caspofungina Sobrevida Sobrevida % Caspofungina (n=556) L-AMB (n=539) Dia do Estudo p= Caspofungin n= L-AMB n=

42 Anfo B lipossomal vs caspofungina Mortalidade Número (%) de mortesCaspofunginaL-AMB em pacientes com(n=556)(n=539) Infecção no baseline 3/27 12/27 (11.1%)(44.4%) Breakthrough infections 10/29 9/23 (34.5%)(39.1%)

43 Anfo B lipossomal vs caspofungina Eventos Adversos Nefrotoxicidade EAs relacionados à infusão EAs relacionados com adroga* Descontinuação devido a EAs relacionados com a droga* –30–20–10010 Diferença em % A favor CaspofunginaA favor L-AMB *Considerados possível, provável ou definitivamente relacionados com a droga do estudo na opinião do investigador.

44 Caspofungina foi tão efetiva quanto L-AMB como terapia empírica na suspeita de infecção fúngica em pacientes neutropênicos febris. Caspofungina apresenta benefícios quando comparada com L-AMB:  Resposta ao tratamento das infecções fúngicas do baseline  Ausência de descontinuação precoce Caspofungina influenciou favoravelmente a sobrevida  Sobrevida em 7 dias  Sobrevida por Kaplan-Meier (p=0.044)  Sobrevida após infecção fúngica do baseline (p<0.01) Anfo B lipossomal vs caspofungina Resumo e Conclusões (Eficácia)

45 Caspofungina e L-AMB foram semelhantes para:  Breakthrough infection  Resolução da febre Caspofungina foi melhor tolerada que L-AMB com relação a:  Nefrotoxicidade  Eventos relacionados a infusão  EAs relacionados com a droga  Descontinuação devido a EAs Anfo B lipossomal vs caspofungina Resumo e Conclusões

46 Caspofungina passa a fazer parte do nosso “armamentário” antifúngico em neutropenia febril Resumo do Resumo !


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