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CHECKPOINT Disciplina de Genética e Evolução Monitora: Suélen Merlo.

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1 CHECKPOINT Disciplina de Genética e Evolução Monitora: Suélen Merlo

2 CHECKPOINT Mecanismo de controle de qualidade ESTABILIDADE CROMOSSÔMICA Passo seqüencial depende: produto da etapa anterior Mecanismo Feedback: etapa seguinte não se inicia até que tudo esteja correto CICLO CELULAR

3 CHECKPOINT DE DANO AO DNA: apto a bloquear o ciclo celular nas fases G1, S, G2 e mitose. DE REPLICAÇÃO DO DNA: monitora a progressão através da fase S. DE FUSO MITÓTICO: monitora a ligação dos cromossomos aos microtúbulos.

4 CHECKPOINT ESTRUTURA –Sensor: monitora o processo; –Transdutor: sinaliza quando um processo não se completa adequadamente; –Alvo: responde ao sinal, inibindo eventos subseqüentes;

5 CHECKPOINT MITÓTICO Função –Monitorar a ligação dos cromossomos aos microtúbulos durante a divisão celular, estando apto a impedir esse processo, a fim de garantir a segregação idêntica de material genético entre as células-filhas e preservar a integridade do genoma em nível cromossômico.

6 CHECKPOINT MITÓTICO

7 Família MAD –mitotic arrest deficient –MAD 1, 2 e 3 Família BUB –budding uninhibited by benzimidazole –BUB 1, 2 e 3

8 CHECKPOINT MITÓTICO MAD 2 –Pequena proteína composta por 205 aminoácidos; –Codificada por um gene de mesmo nome localizado no cromossomo 4q27; –Encontrada associada aos cinetócoros não ligados aos microtúbulos durante a metáfase, permitindo o bloqueio do início da anáfase. –PREVINE A SEGREGAÇÃO CROMOSSÔMICA DESIGUAL

9 CHECKPOINT MITÓTICO BUB 1 –Proteína com atividade GTP-ase; –Codificada pelo gene de mesmo nome localizado no cromossomo 2q12-14; –A BUB 1 interage diretamente com a MAD 2, na SINALIZAÇÃO para o atraso da anáfase.

10 CHECKPOINT

11 CHECKPOINT MITÓTICO Para a célula progredir para a anáfase duas condições devem ser satisfeitas: –O conjunto completo de microtúbulos deve estar ligado aos cinetócoros, garantindo a captura de todos os cromossomos pelo fuso; –Deve haver a ligação adequada entre os cinetócoros das cromátides-irmãs, garantindo que o cromossomo esteja alinhado na placa metafisária.

12 CHECKPOINT MITÓTICO Se: CINETÓCORO NÃO LIGADO ADEQUADAMENTE AO MICROTÚBULO CORRESPONDENTE OU TENSÃO INADEQUADA GERAÇÃO DE SINAL INIBITÓRIO

13 CHECKPOINT MITÓTICO CONTROLE MOLECULAR DA MITOSE

14 CHECKPOINT MITÓTICO Permissão para o início da anáfase: –dada por checkpoints do DNA da fase G2 do ciclo celular promovida por ATIVAÇÃO DO COMPLEXO MPF (mitosis promoting factor)

15 CHECKPOINT MITÓTICO COMPLEXO MPF Responsável por eventos característicos da mitose: –Quebra da membrana nuclear –Separação dos centrossomos –Formação do fuso mitótico –Condensação dos cromossomos –Fragmentação do Complexo de Golgi

16 CHECKPOINT MITÓTICO securinas separase coesina une as cromátides-irmãs PROTEÍNAS RESPONSÁVEIS PELA MANUTENÇÃO DAS CROMÁTIDES- IRMÃS UNIDAS COESINA: une as cromátides-irmãs SEPARASE: lisa subunidades de coesina SECURINA: associada à separase, inativando-a

17 CHECKPOINT MITÓTICO APC Conjuga ubiquitina às securinas separase coesina lise das subunidades Separação das cromátides-irmãs Migração das cromátides-irmãs para pólos opostos da célula Fim da mitose Cdc20 Ligação FINAL DA METÁFASE Para progressão da anáfase (anaphase promoting complex)

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19 CHECKPOINT MITÓTICO MECANISMO MOLECULAR DO CHECKPOINT MITÓTICO

20 CHECKPOINT MITÓTICO APC Conjuga ubiquitina às securinas separase coesina lise das subunidades Mantém as cromátides- irmãs unidas Cdc20 Ligação SINAL BIOQUÍMICO MAD e BUB NÃO HÁ LIGAÇÃO DOS MICROTÚBULOS AOS CINETÓCOROS OU NÃO HÁ TENSÃO ADEQUADA NA LIGAÇÃO

21 CHECKPOINT MITÓTICO APC Conjuga ubiquitina às securinas separase coesina lise das subunidades Mantém as cromátides- irmãs unidas Cdc20 SINAL BIOQUÍMICO MAD e BUB P NÃO HÁ LIGAÇÃO DOS MICROTÚBULOS AOS CINETÓCOROS OU NÃO HÁ TENSÃO ADEQUADA NA LIGAÇÃO

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23 CHECKPOINT MITÓTICO APC Conjuga ubiquitina às securinas separase coesina lise das subunidades Separação das cromátides-irmãs Cdc20 Ligação SINAL BIOQUÍMICO MAD e BUB LIGAÇÃO DO ÚLTIMO CINETÓCORO AOS MICROTÚBULOS

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25 CHECKPOINT MITÓTICO ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO –Mutações em genes que codificam elementos que participam desse processo (ex: MAD 2, BUB 1) segregação cromossômica desigual células com conjunto cromossômico alterado.

26 CHECKPOINT MITÓTICO MITOSE –ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO –Instabilidade cromossômica anomalias cariotípicas: Células: –Duas cópias de um cromossomo –Nenhum cromossomo

27 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO MITOSE Implicações clínicas: Rearranjos cromossômicos e aneuploidias: marcadores de células tumorais. Perdas em mitoses pós-zigóticas: mosaicismos cromossômicos para determinada trissomia (ex:Síndrome de Down).

28 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO MEIOSE –ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO –Gametas cromossomicamente alterados gametas aneuplóides crianças sindrômicas ou abortamentos espontâneos.

29 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO Mutações Comprometimento diferente: –MEIOSE I: aumento na taxa de segregação cromossômica desigual –MEIOSE II: não aumenta significativamente.

30 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO MEIOSE I: devido aos locais de recombinação, o par de homólogos é mantido unido pelos quiasmas ao longo de seus braços, em locais específicos.

31 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO MEIOSE II: cromátides-irmãs conectadas diretamente umas as outras pelos seus centrômeros, o que pode evitar que ambos os cinetócoros se liguem a microtúbulos provenientes do mesmo pólo do fuso.

32 CATÁSTROFE MITÓTICA Checkpoints ineficientes Dano celular Processo de morte celular que ocorre durante a mitose (metáfase) –MOTIVO: ativação de caspases pelo citocromo c > interferem na permeabilidade da mambrana mitocondrial > desestruturação da organela > falta de energia para a célula > retração do citoplasma celular >fragmentação nuclear e cromatinólise.


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