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Tratamento Farmacológico do Tabagismo NOVAS PROPOSTAS

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Apresentação em tema: "Tratamento Farmacológico do Tabagismo NOVAS PROPOSTAS"— Transcrição da apresentação:

1 Tratamento Farmacológico do Tabagismo NOVAS PROPOSTAS
VIII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia São Paulo, 19 a 21 de abril de 2007 JONATAS REICHERT (PR)

2 Mecanismo de ação da nicotina no sistema nervoso central
A nicotina se liga preferencialmente a receptores colinérgicos nicotínicos (nACh) no sistema nervoso central; o primário é o receptor nicotínico α4β2 na Área Tegmentar Ventral (ATV) Depois que a nicotina se liga ao receptor nicotínico α4β2 na ATV, resulta uma liberação de dopamina no Núcleo Accumbens (nAcc),que se acredita estar associada à recompensa b2 b2 a4 b2 a4 Mesolimbic System Ponto-chave A nicotina estimula a liberação de dopamina em áreas do cérebro, o que se acredita resultar no efeito de recompensa e satisfação associado ao tabagismo. Background Após a inalação, a nicotina se liga preferencialmente aos receptores colinérgicos nicotínicos (nACh) localizados no sistema mesolímbico-dopaminérgico do cérebro, em questão de segundos. A nicotina ativa especificamente os receptores nicotínicos )4)2 na Área Tegmental Ventral (ATV), causando uma imediata liberação de dopamina no Núcleo Accumbens (nAcc).¹ Acredita-se que a liberação de dopamina seja um componente fundamental do circuito de recompensa associado ao tabagismo.¹ Referência 1. Picciotto MR, Zoli M, Changeux J. Use of knock-out mice to determine the molecular basis for the actions of nicotine. Nicotine Tob Res. 1999; Suppl 2:S Receptor nicotínico 4b2 Nucleus accumbens (nAcc) Nicotina Dopamina Área tegmentar ventral (VTA)

3 DOPAMINA tirosina hidroxilase ↓ TIROSINA DOPA ← descarboxilação
Estímulo do Sistema de Recompensa: causas  Naturais: ↑ até 100% Substâncias psicoativas: até x tirosina hidroxilase TIROSINA DOPA ← descarboxilação (3,4 – hidroxifenilalanina) DOPAMINA Sistema de neurotransmissão da dopamina = recompensa (Meso- límbico Mesocortical) -James Olds – década de 50. Dopamina: síntese dentro do Sistema de Recompensa apar- tir do aminoácido tirosina

4 APOIO MEDICAMENTOSO Objetivos
Minimizar os sintomas da síndrome de abstinência. Facilitar a abordagem cognitivo-comportamental. Apoio medicamentoso: Os pacientes que apresentam uma dependência física elevada de nicotina, podem se beneficiar da utilização de um apoio medicamentoso. Esse apoio tem como objetivos, minimizar os sintomas da síndrome de abstinência de nicotina, facilitando assim a abordagem cognitivo-comportamental. Ele não deve ser utilizado sozinho, pois assim o profissional de saúde não estará dando atenção a dependência psicológica e aos condicionamentos do fumante, cuidando apenas da dependência física, o que poderá ser fator importante para a recaída desses pacientes. Assim, deve ficar claro que o apoio medicamentoso só deve ser utilizado sempre junto com o apoio cognitivo-comportamental. DEVE SER SEMPRE UTILIZADO JUNTO COM O APOIO COGNITIVO-COMPORTAMENTAL

5 SITUAÇÕES PONTENCIAIS PARA UTILIZAÇÃO DO APOIO MEDICAMENTOSO
Pacientes que fumam 20 ou mais cigarros por dia. Pacientes que fumam o 1º cigarro até 30 minutos após acordar e fumam, no mínimo 10 cigarros por dia. Pacientes que tentaram parar com abordagem cognitivo-comportamental, e não conseguiram devido a sintomas de abstinência insuportáveis. Não haver contra-indicações clínicas. Como já foi dito, somente os grandes dependentes físicos de nicotina se beneficiam com o apoio medicamentoso. Assim, as situações potenciais para sua utilização devem seguir pelo menos um dos seguintes critérios: - pacientes que fumam 20 ou mais cigarros por dia; - pacientes que fumam o 1º cigarro do dia até 30 minutos após acordar e fumam, no mínimo 10 cigarros por dia; - pacientes que tentaram parar de fumar com apenas a abordagem cognitivo-comportamental, mas não conseguiram devido aos sintomas insuportáveis da síndrome de abstinência; - não haver contra-indicações clínicas que veremos adiante quais são. Os dois primeiros critérios diagnosticam os pacientes fumantes com alto grau de dependência física à nicotina.

6 Tratamento Farmacológico do Tabagismo
Atual * Nicotínicos (TRN) * Não Nicotínicos

7 TRN Terapia de Reposição de Nicotina: adesivo transdérmico
goma de mascar inalador em aerossol aerossol Os medicamentos que ajudam o fumante a deixar de fumar, e que têm comprovação científica, são divididos em dois grupos: terapia de reposição de nicotina (TRN) e bupropiona. A TRN é encontrada nas formas de adesivo transdérmico, goma de mascar, inalador em aerossol e spray nasal. Os dois primeiros são formas de liberação lenta de nicotina, e são os únicos que, no moento são comercializados no Brasil. Os dois últimos são formas de liberação rápida de nicotina e não estão, no momento sendo comercializados no Brasil. Falaremos sobre cada um, a seguir.

8 Não há relato de dependência Boa aderência do paciente ao tratamento
ADESIVO TRANSDÉRMICO Não há relato de dependência Boa aderência do paciente ao tratamento Dessensibilização de receptores Liberação lenta e contínua pela corrente sangüínea Absorção rápida pela derme O adesivo transdérmico de nicotina é rapidamente absorvido pela derme, porém tem uma liberação lenta e contínua pela corrente sanguínea, atingindo o cérebro e dessensiblizando os receptores nicotínicos, ou seja, reduzindo o número desses receptores, gradativamente. Isso faz com que os fumantes deixem de fumar sem apresentar os sintomas da síndrome de abstinência de nicotina. Não há nenhum relato de dependência por uso dos adesivos, em trabalhos científicos, assim, o uso de adesivo de nicotina não faz com que o fumante fique dependente dele. Existe uma boa aderência do paciente ao tratamento pela facilidade do uso do adesivo.

9 Posologia 20 ou mais cigarros por dia: semana 1 a 4: 21 mg/dia
ADESIVO TRANSDÉRMICO Dosagem , 14, 21 mg Posologia 20 ou mais cigarros por dia: semana 1 a 4: 21 mg/dia semana 5 a 8: 14 mg/dia semana 9 a 12: 07 mg/dia 10 a 20 cigarros por dia fumam 1º cigarro nos primeiros 30 min semana 1 a 4: 14mg/dia semana 5 a 8: 07mg/dia semana 9 a 12:07mg/dia Efeitos irritação local, eritema infiltrativo, náuseas, colaterais vômitos, hipersalivação, diarréia A posologia do adesivo transdérmico é a seguinte: Se o fumante fuma 20 ou mais cigarros por dia, ele vai utilizar o adesivo de 21mg, da 1ª a 4ª semanas, passando para o adesivo de 14mg, da 5ª a 8ª semanas, passando para o adesivo de 7mg, da 9ª a 12ª semanas. Se o fumante fuma de 10 a 20 cigarros por dia, e fuma o 1º cigarro nos primeiros 30 minutos do dia, ele vai utilizar o adesivo de 14mg, da 1ª a 4ª semanas, passando para o adesivo de 7mg, da 5ª a 8ª semanas. Os efeitos colaterais mais comuns do uso do adesivo transdérmico de nicotina, são: irritação local, podendo a chegar a eritema infiltrativo. Pode haver também náuseas, vômitos, hipersalivação e diarréia, mas são mais raros de ocorrer.

10 Absorção pela mucosa oral Mascação forte e lenta por 30 min
GOMA DE MASCAR: Absorção pela mucosa oral Mascação forte e lenta por 30 min Liberação da nicotina varia com a força de mascar Liberação não contínua, em picos Absorção média durante 15 horas do dia Menor aderência do paciente ao tratamento A goma de mascar é absorvida pela mucosa oral. Não é uma goma de mascar comum, e sim um resinato, por isso, o paciente deve mascar com força e lentamente, até sentir um adormecimento, ou gosto desagradável na boca; nesse momento, ele deve parar de mascar e repousar a goma entre a gengiva e a bochecha, até o adormecimento ou o gosto desaparecerem, voltando a mascar até sentir novamente o adormecimento na boca, e aí repetir a operação, até completar 30 minutos, quando deverá jogar fora a goma de mascar. Portanto, a liberação da nicotina varia com a força de mascar do paciente, não sendo contínua, e sim em picos. A sua absorção média dura 15 horas ao dia. Por tudo isso, há uma menor aderência do paciente ao tratamento.

11 GOMA DE MASCAR Dosagem 2, (4 mg) Posologia até 20 cigarros por dia
1º cigarro nos primeiros 30 min semana 1 a 4: 1 tablete a cada 1 a 2 horas semana 5 a 8: 1 tablete a cada 2 a 4 horas semana 9 a 12: 1 tablete a cada 4 a 8 horas mais de 20 cigarros por dia semana 1 a 4: 1 tablete de 4mg a cada 1 a 2 horas semana 5 a 8: 1 tablete de 2mg a cada 2 a 4 horas semana 9 a 12: 1 tablete de 2mg a cada 4 a 8 horas Efeitos hipersalivação, náuseas, ulceração nas Colaterais gengivas , amolecimento dos dentes A posologia da goma de mascar é a seguinte: Se o fumante fuma até 20 cigarros por dia, e fuma o 1º cigarro nos primeiros 30 minutos do dia, ele deve mascar 1 tablete de 2mg a cada 1 a 2 horas, durante a 1ª a 4ª semana; passando a 1 tablete de 2mg a cada 2 a 4 horas, durante a 5ª a 8ª semana; passando a 1 tablete de 2mg a cada 4 a 8 horas, durante a 9ª a 12ª semana. Se o fumante fuma mais de 20 cigarros por dia, ele deve mascar 1 tablete de 4mg a cada 1 a 2 horas, durante a 1ª a 4ª semana; passando a 1 tablete de 2mg a cada 2 a 4 horas, durante a 5ª a 8ª semana; passando a 1 tablete de 2mg a cada 4 a 8 horas, durante a 9ª a 12ª semana. Os efeitos colaterais mais comuns são os de hipersalivação, náuseas, ulceração nas gengivas, podendo chegar a amolecimento dos dentes. A maior dificuldade para a aceitação do paciente a goma de mascar, é sem dúvida seu gosto desagradável.

12 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES
REPOSIÇÃO DE NICOTINA CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES Não fumar durante o tratamento Gravidez Amamentação História de úlcera péptica Passado de infarto do miocárdio, angina, arritmia cardíaca, derrame cerebral A terapia de reposição de nicotina possui as seguintes contra-indicações e precauções: - não fumar durante o tratamento: é uma contra-indicação relativa, pois pode haver risco de super-dosagem de nicotina; estudos recentes mostram que se o fumante usar o adesivo e fumar até 5 cigarros por dia, não há riscos, porém se ele se mantiver fumando enquanto estiver com a medicação, o seu objetivo, que é o de parar de fumar não está sendo cumprido, e não vale a pena continuar usando o adesivo; de outro modo, sabe-se que a proibição de fumar com o uso do adesivo de nicotina é um grande motivador para que paciente não volte a fumar, por ter receio de passar mal, com a possível overdose. - gravidez e amamentação: deve-se sempre evitar usar qualquer tipo de reposição de nicotina quando a fumante estiver grávida; deve-se tentar inicialmente apenas a abordagem cognitivo-comportamental; porém se houver insucesso, e a grávida continuar fumando, pode se pensar no uso de goma de mascar de nicotina, pois sua liberação não é contínua, como o adesivo; nesse caso fica totalmente proibido a grávida continuar fumando e usar goma de mascar de nicotina, ao mesmo tempo. - história de úlcera péptica: nesse caso, é contra-indicado o uso de TRN, pois a nicotina aumenta a produção de ácido clorídrico, podendo levar a gastrite e úlcera de estômago ou de duodeno (péptica); se o uso da reposição de nicotina for imprescindível, dar preferência sempre para o adesivo em vez da goma de mascar. - passado de IAM, angina, arritmia, derrame: a nicotina tem uma ação vasoconstrictora, aumentando a formação de trombos e a adesividade das plaquetas nas artérias; por isso, é totalmente contra-indicado o uso de TRN nos primeiros 15 dias após infarto agudo do miocárdio; porém, em outras condições cárdio-vasculares, deve-se pesar os riscos e benefícios da utilização da TRN; o monóxido de carbono, presente na fumaça do cigarro, também tem um importante papel nas doenças cárdio-vasculares; assim se o fumante apresenta alguma dessas patologias, e não consegue parar de fumar, pode-se prescrever adesivo ou goma de mascar de nicotina, porque ele estará recebendo menos nicotina do que se estivesse fumando, e não vai receber monóxido de carbono, o grande vilão das doenças cárdio-vasculares.

13 Amfebutamone (bupropiona)
Não-Nicotínico 1ª. linha Amfebutamone (bupropiona) Mecanismo de ação: supõe-se bloquear a recaptção neural da dopamina, norepinefrina e em menor intensidade a serotonina. A menor disponibilidade dos mesmos diminui a sensação de prazer em fumar.

14 Amfebutamone (bupropiona)
Absorção: rápida pelo trato gastrointestinal. pico plasmático em 3 horas. meia-vida de 21 horas. liga-se às proteínas plasmáticas (84%). liberação lenta. Eliminação principal: renal (87%). Posologia e modo de administração: 300 mg/dia durante 3 meses, divididas em duas tomadas, com intervalo mínimo de 8 horas, a partir do 4º dia. Nos 3 primeiro dias a dose é única de 150 mg/ dia.

15 Amfebutamone (bupropiona)
Segurança: baixo potencial para uso abusivo. Baixo risco de interação com drogas que afetam o citocromo P450 (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, betabloqueadores, antiarritmicos, antipsicóticos). Tolerância: geralmente bem tolerada. Efeitos colaterais mais freqüentes: insônia, cefaléia, boca seca, alguns casos de diminuição dos reflexos.

16 Amfebutamone (bupropiona)
Efeitos adversos: Risco de convulsões: 1:1.000 pacientes (doses recomendadas). Contra-indicações relativas: Uso de carbamazepina, cimetidina, barbitúricos, fenitoína, anti-psicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides sistêmicos, uso de hipoglicemiantes orais ou insulina e hi- pertensão não controlada.

17 Amfebutamone (bupropiona)
Contra-indicação absoluta: Risco de convulsão (antecedente convulsivo, epilepsia, con- vulsão febril na infância , alterações no EEG), alcoolistas em fase de retirada, uso de benzodiazepínico ou inibidor da MAO, doença cerebro-vascular, bulimia, anorexia nervosa e síndro- me do pânico, gestação (risco gestacional e fetal em categoria B nos estudos em animais e sem dados de avaliação em huma- nos).

18 intervenção farmacológica combinada
Jorenby, DE, leischow SJ, Nides MA et al. – A controlled trial of sustained relaease bupropion. A nicotine patch, or both for somoking cessation. N Eng J Med. 1999;340:685 N 893 Combinações: bupropiona + adesivo de nicotina bupropiona + adesivo placebo tablete placebo + adesivo placebo Após 12 meses o percentual de abstinência foi:  bupropiona + adesivo de nicotina 36% (p<0,001) bupropiona % (p<0,001) adesivo de nicotina % (p=0.84) placebo % (p=0,84)  esta associação eleva o índice de sucesso!

19 NOVAS PROPOSTAS Rimonabante Methoxsalen (Nicogen)
Vacinas Anti-Nicotina Vareneclina

20 Rimonabant Antagonista CB1 (endocanabinóide) seletivo bicíclico
Diminui a Nicotino-Adição atenuando:  hiperativação do sistema endocanabinóide  via neuronal mesolímbica dopaminérgica Uso primário: atenuação de riscos cardiometa- bólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM tipo II  vantagens adicionais Ensaios clínicos: fase III

21 Methoxsalen (Nicogen)
↓ metabolismo da Nicotina, mantendo nível sérico ↑, ↓ compulsão de fumar. ↓ Nicotino-Adição atenuando:  hiperativação do sistema endocanabinóide  via neuronal mesolímbica dopaminérgica Uso primário: atenuação de riscos cardiometa- bólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM tipo II  vantagens adicionais Ensaios clínicos: fase III

22 “Imunoterapia” – Vacina conceito
A idéia de reduzir ou tornar mais lenta a distribuição da nicotina no cérebro poderia ser uma estratégia útil no tratamento do tabagismo; A vacina contra a nicotina produziria anticorpos específicos que se ligariam com grande afinidade a nicotina no plasma e em líquidos extracelulares; O acesso da nicotina ao cérebro estaria impedido já que por seu tamanho não conseguiria atravessar a barreira hemato-encefálica e, também não produziria efeitos secundários.

23 Mecanismos de Ação Se uma fração importante da nicotina vai se unir a anticorpos ficando “seqüestrada” no sangue e evitando a distribuição cerebral da nicotina, os efeitos neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados. Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não pode desencadear sensações prazerosas, de recompensa. Também não poderá acalmar os sintomas de abstinência e as fissuras (necessidade de associar farmacoterapia?).

24 Vacina A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23 Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e, por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela; Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular o sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um carregador protéico  Vacina conjugada Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para aumentar a resposta imunológica.

25 Vacinas em estudo Nic-VAX – Nabi Biopharmaceuticals (USA) (carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas aureoginosa - rEPA) TA-Nic – Xenova (UK) (carregador: sub-unidade B recombinante da toxina da cólera-rCTB)(1) Nic-Qb – Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique) (carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb) 1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera.

26 Vareniclina Mecanismo de ação x Eficácia
1/Champix Summary of Product /p7/¶2 Eficácia da vareniclina na dependência de tabaco Acredita-se resultar da atividade agonista parcial no receptor acetilcolínico - nicotínico α4β2 Prevenindo a ligação da nicotina, a vareniclina Reduz o craving e sintomas de abstinência (atividade agonista) Produz uma redução dos efeitos de recompensa e reforço do tabagismo (atividade antagonista) Os eventos adversos freqüentemente relatados (>10%) com vareniclina foram náusea, cefaléia, insônia e sonhos anormais. Ponto-chave A eficácia da vareniclina na cessação do tabagismo resulta de sua atividade agonista parcial no receptor nicotínico α4β2. Bloqueando fisicamente a ligação da nicotina, a atividade agonista parcial da vareniclina produz um efeito suficiente para aliviar sintomas de craving e abstinência (atividade agonista), resultando simultaneamente em recompensa e reforço dos efeitos de fumar (atividade antagonista). Referência 1. Champix Summary of Product Characteristics. Pfizer Ltd, Sandwich, Reino Unido 1/Champix Summary of Product /p7/¶2 Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11):

27 Farmacocinética da Vareniclina
Meia-vida ~24 horas Cmax dentro de 3 a 4 horas Estado de equilíbrio alcançado dentro de 4 dias Biodisponibilidade oral não afetada pela alimentação 92% da droga é excretada inalterada (renal) Sem inibição por enzimas do citocromo P450 Nenhuma interação farmacológica clinicamente significativa identificada Sem restrição de dose em pacientes com insuficiência hepática Ajuste de dose necessário para insuficiência renal grave; pode ser considerado para insuficiência renal moderada Ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos sem insuficiência renal PI/p. 6/¶2,3,4; p. 7/¶6 Ponto-chave Dentre as propriedades farmacocinéticas da vareniclina, as características clinicamente relevantes incluem: concentrações plasmáticas máximas dentro de 3-4 horas após administração; estado de equilíbrio dentro de 4 dias; biodisponibilidade não afetada por ingestão de alimento ou hora do dia; minimamente metabolizada; meia-vida de eliminação de aproximadamente 24 horas; exibe cinética linear. PI/p. 6/¶2,3,4; p. 7/¶6 Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11):

28 Vareniclina: informação para prescrição
Champix Summary of Product /p 2/¶6,7,9-11;Table Indicada para cessação do tabagismo em adultos Período de tratamento de 12 semanas Um período adicional de 12 semanas de tratamento pode ser considerado para pacientes que pararam de fumar ao final de 12 semanas, o que aumenta ainda mais a probabilidade de abstinência prolongada. A vareniclina é disponibilizada para administração oral em 2 doses: 0,5 e 1,0 mg; a progressão da dose é a seguinte: Ponto-chave A vareniclina é indicada para cessação do tabagismo em adultos. Background A vareniclina é indicada para cessação do tabagismo em adultos. Ao prescrever vareniclina, os médicos também devem aconselhar e apoiar os pacientes em suas tentativas de parar de fumar, uma vez que as terapias de cessação do tabagismo parecem ter maior probabilidade de êxito junto com intervenções comportamentais. Os pacientes devem escolher uma data para parar de fumar e iniciar o tratamento com vareniclina 1-2 semanas antes dessa data. A vareniclina deve ser tomada com um copo de água cheio, com ou sem alimentos, com ajuste de dose de acordo com o seguinte cronograma: uma dose inicial de um tablete de 0,5 mg uma vez ao dia durante os primeiros 3 dias, então um tablete de 0,5 mg pela manhã e um à noite durante os próximos quatro dias, até o dia 7. Depois dos primeiros 7 dias, a dose deve ser aumentada para um tablete de 1,0 mg pela manhã e um à noite. Pacientes que não tolerarem a vareniclina podem ter a dose reduzida temporária ou permanentemente para 0,5 mg duas vezes ao dia. Referência 1. Champix Summary of Product Characteristics. Pfizer Ltd, Sandwich, Reino Unido 0,5 mg uma vez ao dia Dias 1–3 0,5 mg duas vezes ao dia Dias 4–7 Champix Summary of Product /p 2/¶6,7,9-11;Table 1 mg duas vezes ao dia Dia 8–Fim do tratamento Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11):


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