Seminário Internacional Pesquisa em Vacina Anti-HIV Questões Éticas e Regulatórias Brasília, 4 de outubro de 2006 Experiências Brasileiras O Centro de.

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2 Seminário Internacional Pesquisa em Vacina Anti-HIV Questões Éticas e Regulatórias Brasília, 4 de outubro de 2006 Experiências Brasileiras O Centro de Vacinas anti-HIV de Minas Gerais/UFMG Dirceu B. Greco Professor Titular, Faculdade de Medicina

3 PREVENÇÃO ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO HIV TRATAMENTO IMUNIZAÇÃO

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6 CENSURADO

7 ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO HIV TRATAMENTO IMUNIZAÇÃO PREVENÇÃO

8 Impacto da política de distribuição de medicamentos anti- retrovirais do Ministério da Saúde (1994 - 2002) Redução da mortalidade  40 - 70% Redução da morbidade  60 - 80% Diminuição de novos casos de AIDS  58.000 Diminuição de mortes relacionadas à AIDS  90.000 Sete vezes menos internações: 358.000 internações evitadas entre 1997 e 2001 Aumento da sobrevida após o diagnóstico de AIDS  12x (5  58 meses) Economia estimada  U$ 2,2 bilhões (Cuidados ambulatoriais e hospitalares)

9 Brasil

10 ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO HIV TRATAMENTO IMUNIZAÇÃO PREVENÇÃO

11 Por que desenvolver vacina anti-HIV? Vacinas são eficazes no controle de doenças infecciosas Possível erradicação do agente infeccioso Tratamento atual não cura, caro, complexo Prevenção não tem sido capaz de interromper a disseminação do HIV

12 PREVENÇÃO, TRATAMENTO E IMUNIZAÇÃO Como conciliar? Custos Sustentabilidade

13 O DESENVOLVIMENTO DE VACINAS Pesquisa Básica Avaliação pré-clínica Ensaios Clínicos Fase I/II Fase III Segurança, Eficácia Imunogeni- cidade Estratégias de vacinação Efetividade UNAIDS

14 Vacinas anti-HIV no Brasil

15 HISTÓRICO 1 Participação do Brasil em testes internacionais com vacinas candidatas anti-HIV Julho e dezembro de 1991- Duas missões do Programa Mundial de AIDS (GPA) da OMS para discutir a viabilidade da participação do Brasil no desenvolvimento de vacinas anti-HIV. O GPA/OMS selecionou Brasil, Ruanda, Tailândia e Uganda, entre 14 países em desenvolvimento para possíveis testes com vacinas anti-HIV. Discussões foram interrompidas após mal entendido com o Ministro da Saúde;

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17 HISTÓRICO 2 Participação do Brasil em testes internacionais com vacinas candidatas anti-HIV Contato com a OMS só foram retomados em fevereiro de 1992, após a posse do novo Ministro da Saúde. Em seguida, a Comissão Nacional de DST/aids, consultando representantes da comunidade científica brasileira, elaborou um documento de intenções o qual foi formalmente aprovado pelo Ministro da Saúde em março de 1992, com o propósito de estabelecer um Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV.

18 HISTÓRICO 3 Participação do Brasil em testes internacionais com vacinas candidatas anti-HIV Julho 1992, foi criado o Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV, ligado à CNDST/aids. Em reunião com o GPA/OMS foram discutidos os dados das 16 vacinas em avaliação (ou já avaliadas) em Fase I/II em países industrializados. Acordou-se sobre a necessidade de estabelecer centros para avaliação de vacinas candidatas preventivas e, eventualmente, terapêuticas e perinatais. Nestes locais, cientistas brasileiros, colaboradores internacionais, OMS e fabricantes de vacinas poderiam trabalhar em conjunto para pesquisas de vacinas anti-HIV, e os dados ali coletados teriam qualidade adequada às exigências para o registro de qualquer vacina que se mostrasse eficaz.

19 HISTÓRICO 4 Participação do Brasil em testes internacionais com vacinas candidatas anti-HIV Decidiu-se pelo desenvolvimento de um Plano Nacional de Vacinas anti-HIV, que foi aprovado pelo Ministério da Saúde em agosto de 1992. Ficou definido que a CNDST/Aids estabeleceria os critérios para o desenvolvimento e implementação de um ou mais Centros para participar no esforço internacional para o desenvolvimento de vacinas anti-HIV, com apoio logístico e financeiro da OMS. Edital estabeleceu normas para que instituições brasileiras se candidatassem para o estabelecimento de três Centros de Vacinas anti-HIV no Brasil, com padrões éticos e técnicos internacionalmente aceitos.

20 Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV

21 Atividades relacionadas com ensaios clínicos de vacinas anti-HIV no Brasil - 1 1992-2003: Estabelecimento da rede nacional de isolamento e caracterização de cepas de HIV, coordenada pela Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, envolvendo laboratórios em Minas Gerais, Rio de Janeiro e São Paulo; Estabelecimento pelo Ministério da Saúde de três centros nacionais de vacina anti-HIV (B. Horizonte, Rio de Janeiro e S. Paulo); e pelos NIH dos EUA (HVTN - RJ e SP); Ensaios de fase I/II com vacina candidata anti-HIV 1995-1996 – Primeiro ensaio clínico em Belo Horizonte (UFMG) e Rio de Janeiro (Fiocruz) com peptídeo sintético semelhante à coroa da alça v3 da gp120. Estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 30 voluntários HIV negativos, com baixo risco. 2002-2006: Ensaios fase II (UFRJ e CRT-SP) com vacinas preventivas; Ensaio fase I (“terapêutica”) na UFPernambuco

22 Atividades relacionadas com vacinas anti-HIV no Brasil - 2 Coortes (1994-2006): oEstabelecimento e acompanhamento de coortes de homossexuais e bissexuais masculinos, não infectados para avaliar incidência da infecção pelo HIV, para estudos sócio- comportamentais e discussão de possível participação em futuros ensaios com outras vacinas candidatas anti-HIV. o Três coortes foram estabelecidas pelo MS/OMS a partir de 1994, (Projeto Horizonte em Belo Horizonte, Projeto Rio no Rio de Janeiro e Projeto Bela Vista em São Paulo). Mais de 2.000 voluntários foram recrutados. Ensaio Fase I com microbicida (aroeira) Centro de Pesquisa Clínica do HC-UFMG (Rede nacional de pesquisa clínica em hospitais de Ensino (MS/MCT/FINEP)

23 EXPERIÊNCIA DO CENTRO DE VACINAS ANTI-HIV DE MINAS GERAIS/UFMG o Projeto Horizonte (1994-2004) o Ensaio Fase I/II com vacina de peptídeo sintético similar à alça V3 (UBI – 1994-1995) – Preventiva o Proposta de Ensaio Fase I com vacina baseada na estimulação de produção de anticorpos anti-beta2 microglobulina (Preventis 2003-2004)–“Terapêutica” CANCELADA

24 CENTRO DE VACINAS ANTI-HIV DE MINAS GERAIS

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26 PROJETO HORIZONTE 1994-2006 o Selecionados: 1.102 o Não completaram o recrutamento: 83 o HIV+ na entrada : 96 o Em acompanhamento: 525 o Soroconvertores (até setembro 2006): 48 o Técnicas principais de recrutamento: Amigos (snow ball): 72% Releases: 10,4% 07/06 Mais de 60% de perda de acompanhamento ocorreaté o 3º retorno

27 Sexo entre homens Se você é homem, faz sexo com Outros homens tem mais de 18 anos E quer saber mais sobre sexo, prazer e prevenção Venha conhecer o Projeto Horizonte. Todos os exames e consultas são gratuitas e o Sigilo é total

28 381 homossexuais/bissexuais HIV negativos Fórum de discussão mensal das questões mais relevantes Resultados Participaria de ensaio: 46,7% na entrada do estudo e 51,6% na segunda entrevista (dois anos depois) Motivos: 59% humanitários; 24% prevenir da infecção Não participaria: 21% na entrada e 28% na 2a. Motivos: medo de se infectar e da discriminação 40% e sem informações suficientes 23,8%. Indecisos: 28% Motivo: necessito mais informações 57% e 33% medo de efeitos colaterais, 16% medo de se infectar Participação em ensaios clínicos de vacinas anti-HIV: avaliação da motivação em coorte de HSH em BH Greco M et al; II Fórum HIV/Aids/DST América Latina/ Cuba 2003.

29 Projeto Horizonte: avaliação da motivação para participar de ensaios de vacinas anti-HIV Resultados: Informações necessárias para tomada de decisão: “estado da arte” efeitos colaterais saúde dos voluntários que já participaram, países onde estão sendo realizados os testes como se testará eficácia (deixar usar preservativo) acesso aos cuidados de saúde ressarcimento de possíveis danos à saúde diferença entre voluntário e cobaia

30 Ensaio Fase I/II no Brasil -Primeira experiência - 1995 Dezembro 1992, a United Biomedical Inc.(EUA) propôs ensaio fase I/II com vacina já testada nos EUA. Após diversas modificações, foi aprovado (Novembro 1994) pelo Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV do MS. As razões para a repetição de fase I/II no Brasil incluíram as diferentes características genéticas e de resposta imunológica de diferentes populações, além das condições epidemiológicas específicas locais, para validar a segurança e a imunogenicidade da vacina. Ficou acordado com o fabricante a disponibilização para o Brasil se uma vacina eficaz viesse a ser desenvolvida baseada neste produto.

31 Ensaio Fase I/II com vacina com peptídeos sintéticos similares à alça V3 A vacina continha peptídeos sintéticos (octâmero), similares à região altamente imunogênica da alça V3 da GP 120 do HIV-1, subtipo B. 1995-1996: 30 voluntários HIV negativos, com baixo risco para a infecção, 15 em Belo Horizonte na UFMG e 15 no Rio de Janeiro na Fiocruz: seis receberam placebo. A primeira voluntária recebeu a 1ª dose em 8/março/1995. Treze mulheres e 17 homens completaram as três doses, em dois esquemas (100 ou 500 ucg/dose, IM), utilizando alúmen como adjuvante.

32 Ensaio Fase I/II com vacina de peptídeo sintético similar à alça V3 (UBI – 1994-1995) OBJETIVOS: Determinar segurança e imunogenicidade de vacina baseada em peptídeo sintético, octamérico, semelhante a alça V3 do HIV-1 MN; Determinar a dose ideal entre 3 grupos de voluntários, com 3 doses com esquemas diferentes CONCLUSÕES: A vacina se mostrou segura e houve produção transitória de anticorpos contra antígenos da alça V3 depois de 2 ou 3 doses. ELISA anti-HIV convencional não se mostrou positivo e, pelas próprias características da vacina, não houve resposta celular significativa. Esta primeira experiência no Brasil teve outras conseqüências positivas: a visibilidade deste ensaio esstimulou discussão intensa e positiva dos aspectos éticos (e.g., recrutamento de voluntários sadios, consentimento livre e esclarecido, disponibilização se a vacina se mostrasse eficaz, manutenção de coorte por tempo prolongado). Belo Horizonte, 1995

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34 R7V-objetivos.063-c Estudo randomizado de fase 1 de Vacina do conjugado R7V- toxóide tetânico mais alúmen- 2003-2004 Ensaio aberto com 32 Voluntários virgens de tratamento, 18- 35 anos, com CD4 + >350 por mm 3 e CV entre 5.000 e 30.000 de cópias/mmm³l, para avaliar segurança e a imunogenicidade da vacina em 3 doses, IM Objetivos Primários - Comparar a segurança e a reatogenicidade do toxóide tetânico mais alúmen e do conjugado R7V- toxóide tetânico mais alúmen - Avaliar a imunogenicidade do toxóide tetânico mais alúmen e do conjugado R7V- toxóide tetânico mais alúmen para desenvolver IgG específico contra o R7V CANCELADA

35 Perspectivas brasileiras Coordenação nacional e financiamento Colaboração, Infraestrutura e pessoal Pesquisa básica, epidemiológica, clínica, comportamental Aspectos éticos Aspectos regulatórios Interação/integração com prevenção e tratamento

36 Agradecimentos/Pessoal Envolvido (lista parcial) oPlano Nacional de Vacinas – Lair Guerra e membros da Comissão Nacional de Vacinas anti-HIV (José Carvalheiro, Euclides Castilho, Bernardo Galvão) oPNDST/Aids – Lair Guerra, Pedro Chequer, Paulo Teixeira, Raldo Bonifácio, Alexandre Grangeiro, Mariangela Simão, Cristina Possas oGPA-UNAIDS – José Esparza, Saladin Osmanov oEnsaio Fase I/II: Antonio Carlos Toledo Jr, Unaí Tupinambás, Mariza Morgado, Frits Sutmoller, Wayne Koff oCoortes: José Carvalheiro, Geruza Figueiredo (SP), Ana Paula Silva, Carlos Maurício Antunes, Edison Oliveira, Flávia Ribeiro, Júlio Andrade, Maria José Utsch, Mariangela Carneiro Marília Greco (BH) oVoluntários Projeto Horizonte, ensaio fase I/II com vacina oGAPA-MG

37 MUITO OBRIGADO! Belo Horizonte, 2006