Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul Unidade de Pediatria e Neonatologia Caso Clínico: teratogenicidade da isotretinoína.

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1 Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul Unidade de Pediatria e Neonatologia Caso Clínico: teratogenicidade da isotretinoína (RoacutanR) Apresentação: Juliana Lobato, Tiago Freire de Paiva Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) – Internato Pediatria Brasília, 19 de setembro de 2011.

2 Identificação: Filha de LAL, DN: 25/07/2011, Sexo: feminino,
IG: 31semanas e 6dias, Parto normal, PN: g, Chorou ao nascer, Apgar :6/8, Est: 45 cm, PC: 31 cm.

3 Antecedentes maternos:
23 anos, G1P0A0, 3 consultas de pré-natal, USO DE ROACUTAM por 22 dias, TS: A negativo / CI negativo, Sorologias: VDRL: NR (1° e 2°T) / HIV: NR (1°T) / Hepatite B e C: NR (1°T) / Toxoplasmose: negativo (1°T) / CMV: imune (1°T).

4 Exames de imagem no PN: ECO GESTACIONAL: ventrículos laterais 2,5mm / 4° ventrículo aumentado / Ausência de vermix cerebelar ( sínd. de Dandy-Walker?) ECOCARDIO FETAL: Grande CIV / Provável atresia pulmonar com vasos transpostos.

5 Parto: Dia 25/07/11: "Paciente admitida com quadro de trabalho de parto franco (polidrâmnio, sindrome de Dandy-Walker, Cardiopatia complexa - CIV grande e atresia de artéria pulmonar), evoluiu com rotura de membranas ovulares.”

6 Exame físico: RN corado, hidratado, esforço respiratório moderado, anictérico, acrocianose, hipoativo, reativo; FA: plana, normotensa; Pavilhão auricular rudimentar bilateralmente / Microtia; Microstomia; Aparelho respiratório: MV+, simétrico, sem RA; Aparelho cardiovascular: RCR, 2T, sem sopros. Pulsos cheios. Abdome: Semi-globoso, depressível, sem MP, indolor, RHA+. Perfusão periférica: OK. Capurro: 32semanas

7 Condutas: Dieta zero VPM / Cateterismo umbilical
Prostaglandina - Prostin (0,01) Fentanil (0,5) TH 80 / TIG: 5,2 Rx tórax/abdome Ecocardiograma.

8 Radiografias: Observem a dextrocardia

9 Ecocardiograma Cardiopatia dependente de canal (atresia aórtica + CIV +CIA + hipertensão pulmonar);

10 Ecotransfontanela: 2/8/2011 9/8/2011 Dr. Paulo R. Margotto
Hidrocefalia; Malformação de Dandy-Walker

11 Diagnósticos: RNPT (32 semanas), AIG, BAIXO PESO (PN: 1.726 g)
Teratogênese: - mãe usou ROACUTANR por 22 dias (início: 15/01/11)-usou entre 4ª-5ª sem gestação Hidrocefalia; Cardiopatia dependente de canal (atresia aórtica + CIV +CIA + hipertensão pulmonar); Desconforto respiratório; Icterícia (Mãe A-/ RN O+). Início dia 27/07/11.

12 Convulsão em 27/08/11: -Fenobarbital 4mg/Kg/dia.

13 Evolução: 28/07/11: RN segue estável com SOG com boa digestibilidade, sem resíduos. Diurese presente, não evacuou. Em fototerapia azul, cateter umbilical com NPT em curso. Sem intercorrências no período.

14 Exame físico: REG, normocorado, ictérico zona II, hidratado, hipoativo, reativo ao manuseio, bem perfundido; FA: plana, normotensa; Pavilhão auricular rudimentar bilateralmente; Ap resp: MVF, simétrico, sem RA, sincrônico com ventilador; Ap card: BRNF 2T melhor audível no HTD, com SS 3+/6+, pulsos amplos e palpáveis; Abdome: Semi-globoso, depressível, fígado a 2 cm BCD, baço impalpável, RHA+; EXT: boa perfusão.

15 Exames laboratoriais:
28/07/2011 BILIRRUBINAS TOTAL E FRAÇÕES -Bilirrubina Total: 9,36 mg/dL -Bilirrubina Direta: 0,35 mg/dL -Bilirrubina Indireta: 9,01 mg/dL Ca: 7,5 mg/dL Cl: 98 mEq/L Mg: 2,4 mg/dL K: 4,4 mEq/L Na: 137 mEq/L HEMOGRAMA COMPLETO: -Hemácias: 3,80 x106/uL; VCM: 97,9 fl; -Hemoglobina: 13,5 g/dL; HCM: 35,5 pg; -Hematócrito: 37,2 %; CHCM: 36,3 g/dL; -RDW: 15,9 %.

16 Leucograma: Leucócitos: 5,7 x103/uL Neutrófilos Totais: 43,0 %
Bastonetes: 1,0 % Segmentados: 42,0 % Eosinófilos: 0,0 % Basófilos: 0,0 % Monócitos: 4,0 % Linfócitos: 53,0 % Plaquetas: 187 x103/uL

17 Gasometria venosa: 28/07/2011 : PH: 7,27 PCO2: 49 PO2: 23,9 HCO3: 20
BE: -3,7 SAT: 57,8%

18 Evolução – 29/07/11 RN segue estável, em BA, sem distermias, sob VM, em dieta por SOG com boa digestibilidade, deixou resíduo de 2ml 2x ontem. Diurese presente, ainda não evacuou. Em fototerapia azul, cateter umbilical com NPT em curso. Sem intercorrências no período. Ficou em fototerapia por 5 dias. (até dia 30/07/11)

19 Exame físico: REG, normocorado, subictérico, hidratado, hipoativo, hiporreativo, bem perfundido; FA: plana, normotensa; Pavilhão auricular rudimentar bilateralmente; Ap resp: MVF, simétrico, sem RA, sincrônico com ventilador, expansibilidade diminuída; Ap card: BRNF 2T melhor audível no HTD, com SS 3+/6+, pulsos amplos e palpáveis; Abdome: Semi-globoso, depressível, fígado a 2 cm BCD, baço impalpável, RHA+; EXT: boa perfusão.

20 Evolução – 29/07/11 Em uso de: - LHB 1 ml 3/3h SOG
- NPT (TIG 4,5, AA 2, LIP 2, THT 100) - D3 cateter umbilical - Prostin (0,01) - Fenobarbital (5 mg/kg/dia) - Frutovitam, leucovorin, kanakion - VM: FiO2 21%, pressões 18x4, MAP 6, Tins 0,35 , FR 40 - Fototerapia Controles: - Tax: °C - SatO % - Diurese: 2,5 ml/kg/h - Fezes: não evacuou - SOG: 2ml às 21h e 2ml às 24h - Dx: 85 mg/dL

21 Gasometria : 04/08/11: PH 7.32, pO2: 74, pCO2: 41, HCO3: 20, BE: -5,
Sat O2: 93%. Em VM , FR 45irpm, FiO2 30% .

22 Hemograma: Hemácias: 2,91 x10 6/uL , VCM: 97,3 fl ,
Hemoglobina: 10,6 g/dL, HCM: 36,4 pg , Hematócrito: 28,3 %, CHCM: 37,5 g/dL . RDW: 15,5 % . BILIRRUBINAS TOTAL E FRAÇÕES Valores de Referência Bilirrubina Total : 0,18 mg/dL Bilirrubina Direta : 0,02 mg/dL Bilirrubina Indireta: 0,16 mg/dL

23 Leucograma: Leucócitos: 25,9 x10 3/uL Neutrófilos : 55,0 %
Bastonetes: 3,0 % Segmentados: 52,0 % Eosinofilos: 2,0 % Basófilos: 0,0 % Monócitos: 2,0 % Linfócitos: 41,0 % Plaquetas: 311 x10 3/uL

24 TGO: 18 U/L, Bioquímica: Ca: 8,8 mg/dL, Cl: 86 mEq/L, Cr: 1,0 mg/dL,
Ur: 167 mg/dL, P: 6,3 mg/dL, Mg: 3,5 mg/dL, K: 7,5 mEq/L, Na: 119 mEq/L, TGO: 18 U/L, TGP: 4 U/L.

25 Evolução: 09/08/2011: RN segue gravíssimo, sob VPM com FiO2 100% / P 35x7 / FR 60 / TI 0,40. SatO2 70%. Dieta por sonda enteral (5mL) - sem vômitos. Recebe NPT com TIG: 2,0mg/kg/min. Em uso de prostaglandina (0,01), dobutamina (10), adrenalina (0,3). Hoje iniciado Meropenem + Teicoplanina. Hoje iniciou quadro de hemorragia pulmonar.

26 Exame físico: 09/08/11: RN gravíssimo, sob VM com FiO2=100%, P=37, PEEP=7, FR=60, TI=0,40. SatO2=56%. Dieta zero, sem vômitos. Recebe NPT com TIG=2,0mg/kg/min. Em uso de prostaglandina (0,01), dobutamina (10), adrenalina (0,3). Meropenem + Teicoplanina. Persiste a hemorragia pulmonar. Não conseguimos medir a PA. FC=64bpm (na ausculta).

27 RN pálido (+/4+), hidratado, anictérico, cianose geral, apático.
FA: plana, normotensa. AP: MV+, simétrico, com crépidos bilaterais. TSC leve. AC: RCR 2T, BHF, sopro sistólico (++/4+). Pulsos OK. FC=64bpm. Abdome: Globoso, endurecido, com edema de parede. Extremidades: Perfusão periférica ruim, edema duro discreto. Edema de cabeça, tronco e MMSS.

28 09/08/2011 Radiografia de tórax: infiltrado bilateral compatível com hemorragia pulmonar.

29 Hemorragia pulmonar

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32 Óbito: 10/08/2011 Constatado o óbito às 00:30 hs.
CD: Comunicação aos familiares. Preenchido boletim de óbito e documentações. Não autorizada necrópsia

33 DISCUSSÃO

34 Síndrome de Dandy-Walker:
Faz parte de um grupo de malformações relacionadas as disgenesias do paleocerebelo. É caracterizada por: dilatação cística do quarto ventrículo; hipoplasia do vermis cerebelar; Hidrocefalia; fossa posterior ampla; atresia dos forames de Luschka e Magendie. O complexo Dandy-Walker inclui: a malformação clássica Dandy-Wlaker, a variante Dandy-Walker e mega cisterna magna, cada uma associada com defeito no desenvolvimento do teto do 4º ventrículo e está frequentemente associada com outras anomalias intracranianas (agenesia do corpo caloso, holoprosencefalia, esquisencefalia e cefaloceles posteriores) Margotto,PR. Neurossonografia Neonatal, ESCS, 2012 (no prelo)

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36 Aspecto ultrassonográficos/Tomográficos
A ultra-sonografia cerebral revela nitidamente grande fossa posterior, pequeno resquício cerebelar e um exuberante 4º ventrículo Em (A), plano coronal e em (B), plano sagital evidenciando formação cística na fossa posterior (setas) e dilatação biventricular (Margotto, Castro). Em (C), tomografia computadorizada mostrando fossa posterior aumentada e quase totalmente ocupada por formação cística que determina a elevação do tentório; os hemisférios cerebelares são hipoplásicos e há agenesia do vermix cerebelar, permitindo a livre comunicação entre o quarto ventrículo e o cisto de fossa posterior; discreta hidrocefalia supratentorial; parênquima encefálico com coeficiente de atenuação normal; sulcos cerebrais com dimensões e aspectos normais; tronco encefálico sem anormalidades. O aspecto é compatível com malformação de Dandy-Walker associada a discreta hidrocefalia supratentorial. Margotto,PR. Neurossonografia Neonatal, ESCS, 2012 (no prelo)

37 Mortalidade em torno de 22% a 24%
A estimativa de incidência é de 1/ nascidos, sendo responsável por 4-12% dos hidrocéfalos infantis. Os fatores genéticos desempenham importante papel. A recorrência é de 1-5%. Outras malformações podem ser encontradas (50 a 70% dos casos), como a agenesia do corpo caloso, cistos porencefálicos, encefaloceles e holoprocencefalia, rins policísticos, defeitos cardiovasculares, lábio leporino Etiopatogenia: é incerta, porém há suspeita que durante a gravidez a presença de rubéola, toxoplasmose e o citomegalovírus podem ser os responsáveis. Mortalidade em torno de 22% a 24% Margotto,PR. Neurossonografia Neonatal, ESCS, 2012 (no prelo)

38 O tratamento cirúrgico da SDW permanece ainda hoje uma controvérsia
O tratamento cirúrgico da SDW permanece ainda hoje uma controvérsia. A ressecção das membranas do cisto foi muito utilizada, porém existem resultados duvidosos. A derivação ventrículo-peritoneal somente, pode ocasionar herniação e ser fatal. No manuseio neurocirúrgico, a colocação de shunt no 4º Ventrículo não tem sido efetivo, devido o aqueduto não permitir adequado fluxo do líquor cefalorraquidiano. Margotto,PR. Neurossonografia Neonatal, ESCS, 2012 (no prelo)

39 teratogenia

40 Teratologia “É o ramo da ciência que trata de todos os aspectos do desenvolvimento pré-natal anormal, incluindo o estudo das causas e da patogênese dos defeitos congênitos.” Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002

41 Princípios básicos da teratogenicidade
períodos críticos do desenvolvimento são aqueles em que a divisão celular, a diferenciação celular e a morfogênese encontram-se em seu pico dosagem de uma droga ou produto químico genótipo do embrião Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002

42 Períodos sensíveis ou críticos no desenvolvimento pré-natal
As partes escuras indicam os períodos altamente sensíveis; as partes claras indicam os estados que são menos sensíveis aos teratógenos. Kliegman RM, et al. Nelson, tratado de pediatria.

43 Teratógenos 40-90% das grávidas ingere pelo menos um medicamento
Talidomida desenvolvimento anormal dos membros – por ex., meromelia (ausência parcial) e amelia (ausência completa); surdez Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002

44 Teratógenos Tabagismo Álcool Cocaína
Restrição do crescimento intra-uterino (RCIU), parto prematuro redução do QI, dificuldade de aprendizado Álcool síndrome alcoólica fetal deficiências de crescimento retardo mental feições anormais: microcefalia, fendas palpebrais curtas, pregas epicantais, hipoplasia maxilar, nariz curto, lábio superior fino anomalias dos SNC, das extremidades; cardiopatias congênitas Cocaína RCIU, baixo peso ao nascer; microcefalia; distúrbios neurocomportamentais Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002

45 Teratógenos Anticonvulsivantes Síndrome fetal da hidantoína
5-10% das crianças de mães tratadas com anticonvulsivantes à base de fenitoína ou hidantoína retardo do crescimento intra-uterino, microcefalia, retardo mental, sutura frontal saliente, pregas epicantais internas, ptose da pálpebra, dorso nasal amplo e deprimido, hipoplasia das unhas e/ou distal das falanges e hérnias. Ácido valpróico malformações craniofaciais; defeitos do tubo neural; hipospádia; defeitos esqueléticos e do coração. Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002

46 Kliegman RM, et al. Nelson, tratado de pediatria.
Classificação da FDA Categoria Medicamento A: ausência de risco com base em evidências de estudos humanos controlados Ácido fólico, levotiroxina B: ausência de risco em estudos animais mas falta estudos adequados em humanos, ou ainda algum risco em estudos animais mas sem confirmação em estudos humanos Azitromicina, aztreonam, metformina, paracetamol, praziquantel C: risco definitivo, mostrado em animais, mas inexistência de estudos adequados em humanos, ou ausência de dados disponíveis para animais ou humanos Fluoroquinolonas, hidroxicloroquina, lamotrigina, topiramato D: algum risco mas com algum benefício que possa exceder o risco no tratamento de uma condição que ameaça a vida Ácido valpróico, azatioprina, carbamazepina, ciclofosfamida, estreptomicina, fenitoína, fenobarbital, metimazol, propiltiouracil, tetraciclinas, warfarin X: contraindicadas na gestação, com base em evidências animais e humanas e cujo o risco excede os benefícios Danazol, isotretinoína, metotrexato Kliegman RM, et al. Nelson, tratado de pediatria.

47 (estudos indicam 25%-30% de malformações na 20ª semana)
isotretinoína Roacutan®  acne  mulheres em idade fértil Um dos maiores teratógenos humanos Período crítico: 2ª -5ª semana após concepção (estudos indicam 25%-30% de malformações na 20ª semana) altas taxas de abortamento espontâneo (40%) aumenta 26 % o risco o risco de malformações fetais (15% superior a talidomida) Taxas de gestações com isotretinoína:3-4/1000 Garcia-Boumissen,2007; Hanson, 2001

48 Possíveis mecanismos de ação
isotretinoína Possíveis mecanismos de ação Inibição da migração celular da crista neural Alterações do padrões apoptóticos nos arcos viscerais durante o desenvolvimento Outras alterações indeterminadas na transcrição de genes (como por exemplo, expressão do gene homeobox mediado por receptores do ácido retinóico Hanson, 2001

49 ISOTRETINOÍNA Mecanismo de ação
Orris,AS, 1999 Em (a) , cultura de controle. Muitas células da crista neural foram alongadas e pareceram estar polarizada e migratórias. Em (b): cultura tratada com isotretinoína. Apesar de que algumas células estejam polarizadas e migratórias,muitas foram espalhadas, com processos que se estende em várias direções. Muitas células foram arredondadas ou mostraram evidências de atividade em bolhas(seta)

50 isotretinoína Sistema nervoso central Craniofacial Hidrocefalia
Paralisia do NC VII Defeitos da estrutura da fossa posterior Defeitos cortical e cerebelar Cegueira cortical Hipoplasia do nervo óptico Defeito de retina Microftalmia Craniofacial Microtia ou anotia Baixa implantação da orelha Agenesia ou importante estenose do canal externo da orelha Micrognatia Boca pequena Microcefalia Crânio triangular Assimetria facial Depressão da ponte nasal Fenda palatina Hipertelorismo Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk.

51 isotretinoína Cardiovascular Defeitos do timo
Transposição de grandes vasos Tetralogia de Fallot Dupla via de saída do ventrículo direito Tronco arterial comum Defeito no septo ventricular Defeito no septo atrial Arco aórtico hipoplásico Artéria subclávia direita retroesofágica Defeitos do timo Ectopia, hipoplasia ou aplasia Miscelânea (ocorrência esporádica) Espinha bífida Nistagmo Anormalidade hepática Decréscimo do tônus muscular Saco escrotal largo Linha simiesca Redução dos membros Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk.

52 Reis C. Retinóides orais no tratamento da acne.
isotretinoína Prevenção Contraindicação absoluta na gravidez Mulheres em idade fértil: Contracepção obrigatória um mês antes, durante e um mês após o fim do tratamento Teste de β(HCG) sérica é obrigatório antes de iniciar o tratamento  resultado negativo  a medicação só é administrada após o terceiro dia do ciclo menstrual Monitoração: β(HCG) Reis C. Retinóides orais no tratamento da acne.

53 isotretinoína Paciente usuária da isotretinoína só deve doar sangue 1 mês depois de suspender a droga (o risco teratogênico pode ser passado através da doação de sangue!) A isotretinoína passa pelo leite materno Sem efeito na fertilidade (não há relato de malformações nos filhos de homem que usaram a droga) Brelsford, M, 2008

54 OBRIGADO! Ddo Tiago, , Dra Juliana e Dr.. Paulo R. Margotto

55 ESCS: 10 ANOS INOVANDO! Dr. Mourad, Diretor