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DENGUE Aspectos etiopatogênicos Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA.

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1 DENGUE Aspectos etiopatogênicos Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA

2 O vírus Dengue Família: Flaviviridae Gênero: Flavivirus Vírus RNA, polaridade positiva, 11kb 4 Sorotipos (Den 1-4) complexos antigênicos distintos Homologia de sequência em aa 63-68% Diferentes genotipos DEN1: 1-5 DEN2: 1-6 DEN3: 1-4 DEN4: 1-3

3 v M E C RNAss Vírus Dengue

4 Cada sorotipo determina imunidade específica de longa duração, provavelmente por toda a vida, e uma imunidade cruzada fugaz (~ meses) Todos os sorotipos podem causar doença grave e fatal Algumas variantes genéticas de cada sorotipo parecem ser mais virulentas ou possuir maior potencial epidêmico

5 Viremia I gM IgG infecção secundária >50 Dias IMPORTANTES MARCADORES NA INFECÇÃO POR DENGUE IgG infecção primária NS1

6 Dengue Principal arbovirose no mundo Doença infecciosa febril aguda Circulação simultânea ou sequencial de pelo menos 2 sorotipos Dengue Hemorrágico permeabilidade vascular

7 Casos confirmados de FHD. Brasil, 1990 – 2009* *Dados até semana 32. Atualizados em 20/08/09, sujeitos à alteração Casos confirmados de FHD, Brasil, 1990 – 2009*

8 Sem plaquetopenia Com plaquetopenia

9 Patogenia da DENGUE

10 Células dendríticas Monócitos/macrófagos Patogenia da Dengue

11 Ciclo Viral

12 FHD – Patogenia - Imunoamplificação Infecção pelo Vírus DEN3 R Fc Ac vDEN3

13 FHD – Patogenia - Imunoamplificação Infecção pelo Vírus DEN3 R Fc Ac vDEN3 R Fc Ac vDEN2 Infecção pelo Vírus DEN2 Pang et al., Immunology and Cell Biology 2007

14 A RESPOSTA IMUNOLÓGICA À INFECÇÃO POR VIRUS DENGUE PODE SER e conduzir para cura ou e conduzir para gravidade e morte. Rothman AL. J Clin Invest, 2004 PROTETORA PATOGÊNICA

15 A desregulação da resposta imunológica do hospedeiro, de tipo transitória: - inversão da relação CD4/CD8 - mudança da resposta tipo T H 1 para a resposta tipo T H 2 e - superprodução de citoquinas. AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD

16 T4 EC plasma leakage activation lysis T8 T4 Mo T8 IFN IL-2 TNF complement C3a C5a + + lysis EC Mo EC Ab DV MHC I MHC II DV peptides DV receptor Fc R monocyte endothelial cell T cell receptor Según Rothman, 2001 RESPOSTA IMUNOLÓGICA - DENGUE

17 A patogenicidade do vírus (Rosen): Carga viral Virulência da cepa AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD

18 Dengue: Imunopatologia Hemoconcentração: sangramentos Transtorno da permeabilidade: extravasamento de plasma

19 EXTRAVASAMENTOS DE LÍQUIDOS ATRAVÉS DE ENDOTÉLIOS SANGRAMENTOS, TROMBOCITOPENIA E OUTRAS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS LESÃO HEPÁTICA E MIOCÁRDICA ACOMETIMENTO DE SISTEMA NERVOSO CENTRAL LESÃO A LINFÓCITOS E ÓRGÃOS LINFÓIDES LESÃO RENAL PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NA DENGUE

20 AÇÃO DIRETA DO VÍRUS AÇÃO DE ANTICORPOS, DIRETAMENTE OU MEDIANTE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO AÇÃO DE LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS AÇÃO DE CITOQUINAS E OUTROS MEDIADORES MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

21 CHOQUE HIPOVOLÊMICO » Perda <20% Extremidades frias Ansiedade » Perda de 20-40% Taquicardia Taquipnéia Oligúria Hipotensão postural » Perda >40% Instabilidade hemodinâmica Agitação, confusão Taquicardia acentuada Hipotensão Coma

22 DURAÇÃO DO CHOQUE - FHD 100% 0.5 % (48-72 h) 12.0 % (24-47 h) 87.5 % (0-23 h)

23 FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS): Cepa viral (genotipo) FHD primária Sorotipo viral - Risco de FHD é maior para DEN2, seguido de Den 3, 4, 1 sequência: Den3 seguida do Den2 Ac anti-DEN pré-existentes: - infecção prévia - Ac maternos em lactentes Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005

24 Fatores genéticos do hospedeiro: Origem européia (> IFN gama, LT CD4+ de memória, HLA) Idade – Crianças e idosos Sexo: mulheres Diabetes, hipertensão, asma, colagenoses e uso de AINH Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005 FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):

25 Dengue Outras manifestações: Miocardite Encefalite Polineurite Mielite Insuficiência Hepática Insuficiência Renal Aguda Síndrome de Reye Síndrome de Guillain Barré

26 Plaquetopenia: IgM antiplaquetas Hipocelularidade medular Destruição de plaquetas no fígado e baço Trombocitopenia progressiva é melhor fator preditivo de choque do que sangramentos Malavige et al., 2007; de Souza, 2005 Antes Choque Después 500 recuentos plaquetarios en 200 niños con FHD/SCD Plaquetas (miles x mm 3 )

27 OBRIGADO

28 Espectro Clínico da Dengue Infecções (29%) DC/FHD 205 (1,1%) FHD/SCD 12 (0,06%) Óbitos Guzman, MG, Kouri G, Valdes L, et al. Epidemiological studies on dengue in Santiago de Cuba, Am J Epidemiol 2000; 152:793–99.

29 % T H 1 T H 0 T H 2 Polos da resposta T H a nível efetor Ativação de Macrófagos Ac. Opsonizantes Cel. T, NK y LAK Ativação de IgE Eosinófilos Mastócitos Infecção por Vírus Dengue CARGA VIRAL

30 % T H 1 T H 0 T H 2 Polos da resposta T H a nível efetor Ativação de Macrófagos Ac. Opsonizantes Cel. T, NK y LAK Ativação de IgE Eosinófilos Mastócitos Infecção por Vírus Dengue CARGA VIRAL

31 Pulmão, pleura Pulmão, alvéolo Pericárdio Abdome Cérebro Trato gastrointestinal Trato urinário Trato reprodutivo mulher permebilidade vascular Derrame pleural Hemoptise Derrame pericárdico Ascite Encefalopatia Hematêmese, melena Hematúria Menorragia Órgão Efeito no Endotélio Clínica Basu, FEMS, 2008

32 » Virulência da cepa » Sorotipo »Suscetíveis » Vetor eficiente em alta endemicidade » Lapso entre as duas últimas infecções » Sequência de sorotipos circulantes » Ampla circulação viral » Idade » Sexo » Raça » Estado nutricional » Doenças crônicas » Intensidade da resposta HIPÓTESE INTEGRADORA Fatores individuais Fatores epidemiológicos Fatores virais

33 Oishi et al., J. Infect. Chemother., 2007 Leucócitos Plaquetas Dengue x outras doenças febris


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