DENGUE Aspectos etiopatogênicos

Apresentação em tema: "DENGUE Aspectos etiopatogênicos"— Transcrição da apresentação:

1 DENGUE Aspectos etiopatogênicos
Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA

2 O vírus Dengue Família: Flaviviridae Gênero: Flavivirus
Vírus RNA, polaridade positiva, 11kb  4 Sorotipos (Den 1-4)  complexos antigênicos distintos Homologia de sequência em aa   63-68% Diferentes genotipos DEN1: 1-5 DEN2: 1-6 DEN3: 1-4 DEN4: 1-3

3 Vírus Dengue v M E C RNAss

4 Vírus Dengue Cada sorotipo determina imunidade específica de longa duração, provavelmente por toda a vida, e uma imunidade cruzada fugaz (~ meses) Todos os sorotipos podem causar doença grave e fatal Algumas variantes genéticas de cada sorotipo parecem ser mais virulentas ou possuir maior potencial epidêmico 4

5 IMPORTANTES MARCADORES NA INFECÇÃO
POR DENGUE NS1 IgG infecção secundária IgG infecção primária IgM Viremia 6 14-21 4 >50 Dias

6 Dengue Principal arbovirose no mundo Doença infecciosa febril aguda
Circulação simultânea ou sequencial de pelo menos 2 sorotipos Dengue “Hemorrágico” ↑ permeabilidade vascular

7 Casos confirmados de FHD, Brasil, 1990 – 2009*
*Dados até semana 32. Atualizados em 20/08/09, sujeitos à alteração

8 Sem plaquetopenia Com plaquetopenia

9 Patogenia da DENGUE

10 Células dendríticas Patogenia da Dengue Monócitos/macrófagos

11 Ciclo Viral

12 FHD – Patogenia - Imunoamplificação
Infecção pelo Vírus DEN3 R Fc Ac vDEN3

13 FHD – Patogenia - Imunoamplificação
Infecção pelo Vírus DEN3 R Fc Ac vDEN3 vDEN2 Vírus DEN2 Pang et al., Immunology and Cell Biology 2007

14 A RESPOSTA IMUNOLÓGICA À INFECÇÃO POR VIRUS DENGUE PODE SER
PROTETORA e conduzir para cura ou PATOGÊNICA e conduzir para gravidade e morte. Rothman AL. J Clin Invest, 2004

15 AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD
A desregulação da resposta imunológica do hospedeiro, de tipo transitória: - superprodução de citoquinas. - mudança da resposta tipo TH1 para a resposta tipo TH2 e - inversão da relação CD4/CD8

16 RESPOSTA IMUNOLÓGICA - DENGUE
Mo EC Ab DV MHC I MHC II DV peptides DV receptor FcgR monocyte endothelial cell T cell receptor lysis T8 + Mo TNFa lysis T4 activation + IFNg IL-2 TNFa TNFb T4 EC lysis Mo C3a C5a T8 plasma leakage complement TNFa EC Según Rothman, 2001

17 A patogenicidade do vírus (Rosen):
AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD A patogenicidade do vírus (Rosen): Carga viral Virulência da cepa

18 Dengue: Imunopatologia
Transtorno da permeabilidade: extravasamento de plasma Hemoconcentração: sangramentos

19 PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NA DENGUE
→ EXTRAVASAMENTOS DE LÍQUIDOS ATRAVÉS DE ENDOTÉLIOS → SANGRAMENTOS, TROMBOCITOPENIA E OUTRAS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS → LESÃO HEPÁTICA E MIOCÁRDICA → ACOMETIMENTO DE SISTEMA NERVOSO CENTRAL → LESÃO A LINFÓCITOS E ÓRGÃOS LINFÓIDES → LESÃO RENAL

20 MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
→ AÇÃO DIRETA DO VÍRUS → AÇÃO DE ANTICORPOS, DIRETAMENTE OU MEDIANTE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO → AÇÃO DE LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS → AÇÃO DE CITOQUINAS E OUTROS MEDIADORES

21 CHOQUE HIPOVOLÊMICO » Perda <20% Extremidades frias Ansiedade
» Perda de 20-40% Taquicardia Taquipnéia Oligúria Hipotensão postural » Perda >40% Instabilidade hemodinâmica Agitação, confusão Taquicardia acentuada Hipotensão Coma

22 DURAÇÃO DO CHOQUE - FHD 100% 0.5 % (48-72 h) 12.0 % (24-47 h)

23 - Risco de FHD é maior para DEN2, seguido de Den 3, 4, 1
FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):  Cepa viral (genotipo) FHD primária  Sorotipo viral - Risco de FHD é maior para DEN2, seguido de Den 3, 4, 1 sequência: Den3 seguida do Den2  Ac anti-DEN pré-existentes: - infecção prévia - Ac maternos em lactentes Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005

24  Fatores genéticos do hospedeiro:
FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):  Fatores genéticos do hospedeiro: Origem européia (> IFN gama, LT CD4+ de memória, HLA)  Idade – Crianças e idosos  Sexo: mulheres  Diabetes, hipertensão, asma, colagenoses e uso de AINH Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005

25 Dengue Outras manifestações: Miocardite Encefalite Polineurite Mielite
Insuficiência Hepática Insuficiência Renal Aguda Síndrome de Reye Síndrome de Guillain Barré

26 Hipocelularidade medular Destruição de plaquetas no fígado e baço
Plaquetopenia: IgM antiplaquetas Hipocelularidade medular Destruição de plaquetas no fígado e baço Trombocitopenia progressiva é melhor fator preditivo de choque do que sangramentos Malavige et al., 2007; de Souza, 2005 Antes Choque Después 500 recuentos plaquetarios en 200 niños con FHD/SCD Plaquetas (miles x mm3)

27 OBRIGADO

28 Espectro Clínico da Dengue
12 (0,06%) Óbitos O slide mostra a distribuição dos casos de dengue e FHD notificados e estimados durante a epidemia de dengue em Cuba, em 1997. 205 (1,1%) FHD/SCD (29%) DC/FHD 17.926 Infecções Guzman, MG, Kouri G, Valdes L, et al. Epidemiological studies on dengue in Santiago de Cuba, Am J Epidemiol 2000; 152:793–99.

29 CARGA VIRAL Polos da resposta TH a nível efetor % TH1 TH0 TH2
Ativação de IgE Cel. T, NK y LAK Eosinófilos Ativação de Macrófagos Mastócitos Ac. Opsonizantes Infecção por Vírus Dengue CARGA VIRAL

30 CARGA VIRAL Polos da resposta TH a nível efetor % TH1 TH0 TH2
Ativação de IgE Cel. T, NK y LAK Eosinófilos Ativação de Macrófagos Mastócitos Ac. Opsonizantes Infecção por Vírus Dengue CARGA VIRAL

31 Órgão Efeito no Endotélio Clínica Pulmão, pleura Pulmão, alvéolo
Pericárdio Abdome Cérebro Trato gastrointestinal Trato urinário Trato reprodutivo mulher  permebilidade vascular Derrame pleural Hemoptise Derrame pericárdico Ascite Encefalopatia Hematêmese, melena Hematúria Menorragia Basu, FEMS, 2008

32 HIPÓTESE INTEGRADORA »Suscetíveis
» Vetor eficiente em alta endemicidade » Lapso entre as duas últimas infecções » Sequência de sorotipos circulantes » Ampla circulação viral Fatores individuais Fatores epidemiológicos » Idade » Sexo » Raça » Estado nutricional » Doenças crônicas » Intensidade da resposta Fatores virais » Virulência da cepa » Sorotipo

33 Dengue x outras doenças febris Leucócitos Plaquetas
Oishi et al., J. Infect. Chemother., 2007