Quais as evidências para o tratamento da PAV ?

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1 Quais as evidências para o tratamento da PAV ?
Antimicrobiano inalatório Quais as evidências para o tratamento da PAV ? Simone Nouér Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro

2 Otimização do uso de antibióticos?
Morbidade/Mortalidade atraso no diagnóstico e início do tto; escolha inadequada do antibiótico, da via e da dose. Multirresistência Custo

3 Farmacocinética / Farmacodinâmica dos antimicrobianos
FC: absorção, distribuição, concentração e eliminação do fármaco FD: relação entre a concentração do fármaco e seu efeito antimicrobiano A concentração inibitória mínima (CIM) é um importante marcador da potência do antibiótico

4 Papel da Farmacodinâmica:
OTIMIZAR O POTENCIAL BACTERICIDA (fechar a janela de seleção de resistência) = PATÓGENOS MORTOS (não sofrem mutação)

5 ATB certo + Dose certa ATB Hospedeiro Bacteria
Otimização da antibioticoterapia requer mais do que apenas a seleção do antibiótico o qual a bactéria é susceptível ATB certo + Dose certa Administração certa ATB FD Toxicidade FC Resistência Hospedeiro Bacteria Infecção Defesas do hospedeiro McKinnon. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004

6 Trato respiratório como alvo
Biofilme Esterilização do pulmão – resultado almejado Antimicrobianos concentração sustentada Mucosa brônquica Fluido epitelial Macrófagos alveolares Escarro Flume. Pharmacother 2002

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8 Uso de antimicrobianos inalados
Fibrose cística terapia de infecção crônica por P. aeruginosa HIV profilaxia de P. jirovecii - pentamidina Neutropênicos pneumonia por Aspergillus - anfotericina B PAV – prevenção e terapia Wood. Pharmacother 2000

9 Racional Penetração pulmonar limitada (vancomicina)
Toxicidade (aminoglicosídeos) Multirresistência (CIMs altas)

10 Liberação de novos ATBs pelo FDA
Redução de 56% No de Antimicrobianos novos Alto custo por produto aprovado Tratamento de curta duração Vários com a mesma finalidade Spellberg. Clin Infect Dis 2004

11 Racional Vantagens: Minimizar evento adverso
Menos exposição sistêmica da droga (menor resistência induzida?) Otimizar a farmacodinâmica Alta concentração no local da infecção Diminuição da absorção sistêmica Cole. J Chemother 2001

12 Concentrações de Tobramicina
Escarro Via sistêmica = 1 – 8 µg/g Via inalatória = 1200 µg/g Sangue Via sistêmica = 10 – 20 µg/mL Via inalatória = 1 µg/mL Smith. J Pediatr 1988

13 Variáveis Antibiótico Dispositivo inalatório
Classe (aminoglicosídeos, polimixinas) pH, Osmolaridade, Adjuntos e conservantes Dispositivo inalatório Tamanho da partícula gerada Dispersão nas vias aéreas Flume. Pharmacother 2002

14 Antibiótico Osmolaridade: 150 – 550 mOsm pH: 4,5 – 8,7
Concentração de cloro: 31 – 300 mM Adjuntos –free fenol – neurotóxico bissulfetos – bronco-constrição, sibilos parabens – alteram deposição de particulas aerossolizadas Flume. Pharmacother 2002

15 Qual a dose? Concentração 25x maior que a CIM ( 400 µg/g no escarro )
Breakpoint de P. aeruginosa escarro S < R > 128 Morosini J Clin Microbiol 2005 Tobramicina 300 mg 2x dia = 400 – 1200 µg/g Smith. J Cys Fib 2002

16 Tipo de nebulizador Ultrassônico (preço, vida útil) ou jato
Superar o escarro (muco): formação de barreira mecânica e inibição de Atbs. Concentração deve ser 25x CIM do escarro Tamanho das partículas (MMAD 1- 5µ) > 5µ em VAS < 5µ nos alvéolos Campbell. Chest 1999 Brain. Am Ver Resp Dis 1979

17 Aerossol versus instilação
Atinge via distal Homogeneidade Instilação (NÃO recomendado) Sem nebulizador Pelo TOT ou TQT direto [sistêmica] maior Disctribuição pulmão? Wood. Pharmacother 2000

18 O que se sabe sobre este assunto:
Estudos clínicos: fibrose cística, bronquiectasias Tobramicina > gentamicina > amicacina Erradicação ou diminuição da carga bacteriana (P. aeruginosa) Diminuição do volume do escarro Menos hospitalizações/ano Pouca toxicidade Melhora da FEV1 Yankaskas. Chest 2004

19 O que sabemos de terapia de PAV?
Pubmed: 1950 – 2007 “Antibiótico inalado, aerossolizado, nebulizado ou endotraqueal” Estudos controlados randomizados: Autor Ano N Controle Atb Forma Hallal 2007 23 Tobra IV Tobra Nebulização Le Conte 2000 38 Tobra+βlac Brown 1990 85 Instilação Klastersky 1979 Placebo Siso 1972 15 Genta Todos pts com Pneumonia em UTI (nem todos com VM) Ioannidou. JAC 2007

20 Ioannidou. JAC 2007

21 Aerosolized tobramycin in the treatment of
O que sabemos de terapia de PAV? Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study Hallal. Surg Infect 2007 Randomizado, duplo-cego Coorte de pts sob VM (108), 10 VAP por Pseudomonas ou Acinetobacter Tobi aerossol ou Tobra IV Avaliação do APACHE, CPIS, MODS (randomização) CPIS e MODS para acompanhamento Medida – resolução de pneumonia TOBI = TOBRA

22 Pseudomonas aeruginosa Colistina aerossolizada
Diagnóstico S adicional Colistina Antimicrobiano EV Resposta Pneumonia (1) Nenhum 150mg 2x Ceftazidima Favorável + DPOC (2) CTZ, AZT Aztreonam SARA Gentamicina 100mg 2x Gentamicina Favorável Bronquite Pip, CTZ, AZT 150mg 2x Ceftazidima Favorável Hamer - Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 328.

23 Polimixina Terapia tradicional de pneumonia por P
Polimixina Terapia tradicional de pneumonia por P. aeruginosa e Acinetobacter Resposta clínica (%) Nefrotoxicidade (%) Neurotoxicidade Levin, 1999 5/20 (25) 4/21 (19) Sem Garnacho-Montero, 2003 12/21 (57) 5/14 (36) Linden, 2003 11/18 (61) * 1/23 Markou, 2003 9/15 (60) 3/21 (14) Kasiakou, 2005 10/18 (56) 4/50 (8) * Definida como necessidade de terapia renal substitutiva, 21/23 no baseline Linden. CID 2006

24 Terapia de resgate Série de casos Pts com PAN-R
14 VAP (falência com polimixina IV) 05 TQB Polimixina B UI 2x dia aerossolizada VAP: + poli B IV Cura: 53% Melhora clínica: 42% Falência: 1 Pereira. DMID 2007

25 Para qual Pneumonia? Qual % PAV microbiologicamente documentadas?
O que fazer com pneumonias sem documentação microbiológica? Vale a pena iniciar após a documentação microbiológica (3-5 dias após) Qual a CIM das bactérias mais prevalentes na sua UTI? Qualidade da microbiologia (rápido e preciso?)

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27 Resumo Antimicrobiano inalatório para PAV
Poucos estudos clínicos Sem recomendação formal para rotina Impacto em resistência desconhecido Uso de rotina: padrão ouro para diagnóstico? Terapia de resgate: individualizado

28 Simone Nouér Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro