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Quais as evidências para o tratamento da PAV ? Antimicrobiano inalatório Simone Nouér Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal.

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1 Quais as evidências para o tratamento da PAV ? Antimicrobiano inalatório Simone Nouér Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro

2 Otimização do uso de antibióticos? Morbidade/Mortalidade atraso no diagnóstico e início do tto; escolha inadequada do antibiótico, da via e da dose. Multirresistência Custo

3 Farmacocinética / Farmacodinâmica dos antimicrobianos FC: absorção, distribuição, concentração e eliminação do fármaco FD: relação entre a concentração do fármaco e seu efeito antimicrobiano A concentração inibitória mínima (CIM) é um importante marcador da potência do antibiótico

4 Papel da Farmacodinâmica: OTIMIZAR O POTENCIAL BACTERICIDA (fechar a janela de seleção de resistência) = = PATÓGENOS MORTOS (não sofrem mutação)

5 Otimização da antibioticoterapia requer mais do que apenas a seleção do antibiótico o qual a bactéria é susceptível Bacteria FD Toxicidade Resistência FC Infecção Defesas do hospedeiro ATB Hospedeiro ATB certo + Dose certa + Administração certa McKinnon. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004

6 Trato respiratório como alvo Biofilme Esterilização do pulmão – resultado almejado Antimicrobianos concentração sustentada Mucosa brônquica Fluido epitelial Macrófagos alveolares Escarro Flume. Pharmacother 2002

7

8 Uso de antimicrobianos inalados Fibrose cística terapia de infecção crônica por P. aeruginosa HIV profilaxia de P. jirovecii - pentamidina Neutropênicos pneumonia por Aspergillus - anfotericina B PAV – prevenção e terapia Wood. Pharmacother 2000

9 Racional Penetração pulmonar limitada (vancomicina) Toxicidade (aminoglicosídeos) Multirresistência (CIMs altas)

10 Spellberg. Clin Infect Dis 2004 Liberação de novos ATBs pelo FDA Redução de 56% Alto custo por produto aprovado Tratamento de curta duração Vários com a mesma finalidade No de Antimicrobianos novos

11 Racional Vantagens: Minimizar evento adverso Menos exposição sistêmica da droga (menor resistência induzida?) Otimizar a farmacodinâmica Alta concentração no local da infecção Diminuição da absorção sistêmica Cole. J Chemother 2001

12 Concentrações de Tobramicina Escarro Via sistêmica = 1 – 8 µg/g Via inalatória = 1200 µg/g Sangue Via sistêmica = 10 – 20 µg/mL Via inalatória = 1 µg/mL Smith. J Pediatr 1988

13 Variáveis Antibiótico Classe (aminoglicosídeos, polimixinas) pH, Osmolaridade, Adjuntos e conservantes Dispositivo inalatório Tamanho da partícula gerada Dispersão nas vias aéreas Flume. Pharmacother 2002

14 Antibiótico Osmolaridade: 150 – 550 mOsm pH: 4,5 – 8,7 Concentração de cloro: 31 – 300 mM Adjuntos –free fenol – neurotóxico bissulfetos – bronco-constrição, sibilos parabens – alteram deposição de particulas aerossolizadas Flume. Pharmacother 2002

15 Qual a dose? Concentração 25x maior que a CIM ( 400 µg/g no escarro ) Breakpoint de P. aeruginosa escarro S 128 Morosini J Clin Microbiol 2005 Tobramicina 300 mg 2x dia = 400 – 1200 µg/g Smith. J Cys Fib 2002

16 Tipo de nebulizador Ultrassônico (preço, vida útil) ou jato Superar o escarro (muco): formação de barreira mecânica e inibição de Atbs. Concentração deve ser 25x CIM do escarro Tamanho das partículas (MMAD 1- 5µ) > 5µ em VAS < 5µ nos alvéolos Campbell. Chest 1999 Brain. Am Ver Resp Dis 1979

17 Aerossol versus instilação Aerossol Atinge via distal Homogeneidade Instilação (NÃO recomendado) Sem nebulizador Pelo TOT ou TQT direto [sistêmica] maior Disctribuição pulmão? Wood. Pharmacother 2000

18 O que se sabe sobre este assunto: Estudos clínicos: fibrose cística, bronquiectasias Tobramicina > gentamicina > amicacina Erradicação ou diminuição da carga bacteriana (P. aeruginosa) Diminuição do volume do escarro Menos hospitalizações/ano Pouca toxicidade Melhora da FEV 1 Yankaskas. Chest 2004

19 Pubmed: 1950 – 2007 Antibiótico inalado, aerossolizado, nebulizado ou endotraqueal Estudos controlados randomizados: AutorAnoNControleAtbForma Hallal200723Tobra IVTobraNebulização Le Conte200038Tobra+βlacTobraNebulização Brown199085Tobra IVTobraInstilação Klastersky197938PlaceboSisoInstilação Klastersky197215Genta Instilação Todos pts com Pneumonia em UTI (nem todos com VM) O que sabemos de terapia de PAV? Ioannidou. JAC 2007

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21 O que sabemos de terapia de PAV? Hallal. Surg Infect 2007 Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study Randomizado, duplo-cego Coorte de pts sob VM (108), 10 VAP por Pseudomonas ou Acinetobacter Tobi aerossol ou Tobra IV Avaliação do APACHE, CPIS, MODS (randomização) CPIS e MODS para acompanhamento Medida – resolução de pneumonia TOBI = TOBRA

22 Pseudomonas aeruginosa Colistina aerossolizada DiagnósticoS adicionalColistinaAntimicrobiano EVResposta Pneumonia (1) Nenhum150mg 2xCeftazidimaFavorável + DPOC (2) CTZ, AZTAztreonam SARAGentamicina100mg 2xGentamicinaFavorável BronquitePip, CTZ, AZT150mg 2xCeftazidimaFavorável Hamer - Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 328.

23 Polimixina Terapia tradicional de pneumonia por P. aeruginosa e Acinetobacter Resposta clínica (%) Nefrotoxicidade (%) Neurotoxicidade (%) Levin, /20 (25)4/21 (19)Sem Garnacho-Montero, /21 (57)5/14 (36)Sem Linden, /18 (61)*1/23 Markou, /15 (60)3/21 (14)Sem Kasiakou, /18 (56)4/50 (8)Sem Linden. CID 2006 * Definida como necessidade de terapia renal substitutiva, 21/23 no baseline

24 Terapia de resgate Série de casos Pts com PAN-R 14 VAP (falência com polimixina IV) 05 TQB Polimixina B UI 2x dia aerossolizada VAP: + poli B IV Cura: 53% Melhora clínica: 42% Falência: 1 Pereira. DMID 2007

25 Para qual Pneumonia? Qual % PAV microbiologicamente documentadas? O que fazer com pneumonias sem documentação microbiológica? Vale a pena iniciar após a documentação microbiológica (3-5 dias após) Qual a CIM das bactérias mais prevalentes na sua UTI? Qualidade da microbiologia (rápido e preciso?)

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27 Resumo Antimicrobiano inalatório para PAV Poucos estudos clínicos Sem recomendação formal para rotina Impacto em resistência desconhecido Uso de rotina: padrão ouro para diagnóstico? Terapia de resgate: individualizado

28 Simone Nouér Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro


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