CNAP - ASMA Biomarcadores na asma - Inflamometria no sangue como alternativa viável ao escarro induzido e óxido nítrico exalado na avaliação seriada da.

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1 CNAP - ASMA Biomarcadores na asma - Inflamometria no sangue como alternativa viável ao escarro induzido e óxido nítrico exalado na avaliação seriada da inflamação na asma Emilio Pizzichini NUPAIVA Asthma Research Center Hospital Universitário da UFSC Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL 26 de Abril de 2014

2 OBJETIVOS Uso de biomarcadores na asma Definição de Biomarcador FeNO
Escarro Sangue Outros

3 Excluí medidas funcionais
Biomarcadores Excluí medidas funcionais Medida de qualquer material ou molécula (ex. células, tecidos) que refletem o processo da doença. Speaker Notes The American Thoracic Society/European Respiratory Society jointly created a task force on "Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers" to inform the COPD research community about the possible use and limitations of current outcomes and markers when evaluating the impact of a pharmacological therapy. Based on their review of the published literature, a biomarker was defined as the measurement of any molecule or material that reflects the disease process. Reference Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, et al. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur Respir J. 2008;31: Endotipo! Desfechos Clínicos? Mecanismos? Cazzola M, et al. Eur Respir J. 2008;31:

4 Biomarcadores: Definição da US Food and Drug Administration (FDA)
O FDA define biomarcadores como: Resultado de um sistema de testes analíticos com características de performance bem estabelecidas e, Contexto científico estabelecido ou grupo de evidências que é capaz de elucidar a significância clínica, fisiológica, farmacológica, toxicológica dos resultados obtidos. Speaker Notes The US FDA has defined a biomarker in the following way: Measured in an analytical test system with well-established performance characteristics, and An established scientific framework or body of evidence that elucidates the physiologic, pharmacologic, toxicologic, or clinical significance of the test results. Reference U.S. Department of Health and Human Services , Food and Drug Administration. Guidance for Industry Pharmacogenomic Data Submissions. Available at: U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Available at:

5 Biomacadores na Asma: Quantos?
Contudo, a asma é heterogenea no início, curso e resposta ao tratamento e parece, incluir uma ampla gama de subtipos heterogeneos da doença, (Fenótipos) com diferentes mecanismos fisiopatológicos subjacentes (Endotipos).

6 Avaliando Biomarcadores
Que biofase podemos avaliar? Biópsia bronquica ou nasal Lavado Broncoalveolar (BAL) Lavado ou escovado nasal Escarro Sangue Condensados do ar exalado Gases exalados (VOC) Urina Speaker Notes There are a number of bio phases that may be assessed including bronchial/nasal biopsy, bronchoalveolar lavage, nasal brushings/lavage, blood, sputum, breath condensate, exhaled gases, and urine. Aumento na invasividade Snell N, et al. Curr Opin Pharmacol. 2008;8:

7 Como podemos avaliar biomarcadores diretamente nos pulmões?
BAL, Biópsia VOC (Nariz eletrônico) Metabonomica Proteonomica Outros Gift from M. Inman

8 Deveriamos utiizar o FENO?
OBJETIVOS Deveriamos utiizar o FENO?

9 Tailored asthma treatment based on exhaled NO. Petsky et al 2009
Of 1053 participants randomised, 1010 completed the trials CONCLUSION: Tailoring the dose of inhaled corticosteroids based on FENO found only modest benefit at best and potentially higher doses of inhaled corticosteroids in children. The role of utilizing FENO to tailor the dose of ICS cannot be routinely recommended for clinical practice at this stage and remains uncertain.

10 FENO: Nós necessitamos mais evidencias!
Número de exacerbações p<0.001 FENO group (n=111) Control group (n=109) 75 50 25 0.62 attacks/patient/pregnancy 16.5% neonatal hospitalisation Exacerbations 0.29 attacks/patient/pregnancy 7.6% neonatal hospitalisation Time (weeks) ICS dose FENO group Control group 900 800 700 600 500 Mean ICS mcg/day p=0.043 Visit Powell et al. Lancet 2011;373:983–90

11 Omalizumabe (anti-IgE) para asma: FENO como um biomarcador?
100 80 60 exacerbações (%) Pacientes sem 40 FENO <19.5 ppb 0% redução FENO >19.5 ppb 62% redução (p<0.001) 20 Placebo (n=91) Placebo (n=100) Omalizumab (n=102) Omalizumab (n=101) 8 16 24 32 40 48 Tempo (semanas) Hanania et al. AJRCCM 2013;187:

12 : FENO Pavord I &Gibson PG; Thorax 2012; 67(3);

13 Deveriamos utiizar o FENO? Deveriamos utilizar o escarro?
OBJETIVOS Deveriamos utiizar o FENO? Deveriamos utilizar o escarro?

14 Escarro como Biomarcador na Medicina Personalizada
Am J Respir Crit Care Med 180, 59-99; 2009

15 Inflamação na Asma é Heterogênea
Variability of airway inflamation in asthma Exacerbation Prednisone dependent 100 No Cold 100 + Cold Prednisone resistant Stable 75 10 Eosinophils, % Neutróphils, % 50 1.0 25 0.1 Healthy Asmathics Já está acontecendo!!!! Sampson, Pizzichini and Bisgarden: JACI 2003, 111:S49-61

16 Cluster Analyis vs Clinical Asthma Phenotypes
Discordant Symptoms Measuring inflammation allows down -titration of corticosteroids Concordant disease Overtreatment EARLY SYMPTOM PREDOMINANT Non-eosinophilic Normal BMI High symptom expression Evidências para este desfecho? Symptom based approach to therapy titration maybe appropriate OBESE FEMALE NON EOSINOPHILIC High symptom expression Neutrophilic airway inflammation Concordant symptoms, inflammation & airway dysfunction EARLY ONSET ATOPIC Primary Care Asthma Symptoms/airway hyperresponsieness (A) Refractory Asthma Undertreatment Measuring inflammation allows targeted corticosteroids to lower exacerbation frequency BENIGN ASTHMA Mixed middle aged cohort Few symptoms No airway inflammation Little airway dysfunction INFLAMMATION PREDOMINANT Late onset Greater proportion of males Few daily symptoms Rhinitis and nasal polyps Aspirin sensitivity Discordant Inflammation Eosinophilic Inflammation/exacerbations(B) Haldar et al AJRCCM 2008;178:218-24

17 Asma Prednisona-dependente
A retirada da prednisona exacerba a asma Livres de Exacerbação (%) 24 16 8 4 20 12 28 Tempo até exacerbar (semanas) Eos escarro 100 80 60 40 Sintomas VEF1 Eos sangue PIZZICHINI M, et al. ERJ 1999; 13: 15-21

18 Tailored asthma treatment based on sputum eosinophils
Tailored asthma treatment based on sputum eosinophils. Petsky et al 2008

19 Anti-IL5 na Asma Eosinofílica

20 Mepo vs Exacerbações de Asma
Redução percentual na dose de Esteróides Sistêmicos durante redução programada: 83.8% vs. 47.7% (p=0.04) Nair P, Pizzichini M, et al. N Engl J Med 2009; 360:

21 OBJETIVOS Deveriamos utiizar o FENO? Deveriamos utilizar o escarro? Deveriamos utilizar o sangue?

22 Hastie E et al; JACI 2013; 132(1) 72-80.

23 Acurácia dos eosinófilos no sangue na asma estável (C ou PC)
AUC = 0,627 ROC Curve

24 Acurácia dos eosinófilos em predizer o controle da inflamação eosinofílica no escarro
% AC + PC (350) AC (350) PC (350) AC + PC (600) AC (600) PC (600) Acurácia 73,7 84,6 64,5 77,2 88,4 67,7 Sensibilidade 62,5 75,0 58,3 31,2 50,0 25,0 Especificidade 78,0 86,4 68,4 95,1 95,4 94,7 VPP 52,6 53,8 71,4 66,8 VPN 84,2 95,0 72,2 91,3 66,7 Kappa 0,384 0,509 0,263 0,318 0,506 0,225 Pearson Chi-Square 8,515 (0,004) 7,180 (0,007) 2,162 (0,141) 7,430 (0,006) 6,851 (0,009) 2,549 (1,10)

25 Efeito do Mepolizumab (anti-IL-5) nos eosinófilos e VEF1 na asma leve
Flood Page et al AJRCCD 2007

26 Critérios chaves de inclusão
Indivíduos com provável inflamação eosinofílica das vias aéreas indicada por uma das seguintes características no ano anterior: Número elevado de eos no sangue periférico (300/L) Eosinófilos no escarro 3% FeNO  50 ppb Deterioração do controle da asma após uma redução de 25% na dose habitual de manutenção de CI ou CO Age ≥12 years Clinical features of severe refractory asthma for 12 months Requirement for regular treatment with high dose ICS (i.e., 880g/day FP or equivalent), with or without maintenance OCS, and controller therapy (e.g., LABA, LTRA) in the prior 12 months FEV1 <80% predicted Subjects with airway inflammation which was likely to be eosinophilic in nature as indicated by one of the following characteristics in the previous year: elevated peripheral blood eosinophil level of 300/L sputum eosinophils 3% eNO 50 ppb Prompt deterioration of asthma control following a 25% reduction in regular maintenance dose of ICS or OCS Confirmed history of ≥2 asthma exacerbations requiring treatment with oral or systemic corticosteroids in the prior12 months Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9.

27 Mepolizumab (anti-IL-5)
Mepolizumab (anti-IL-5). Efeito nas exacerbações graves (via eos no sangue) Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9.

28 Periostina como marcador sérico de “TH2 driven asthma"
Gia J et al. JACI 2012 ; 130:

29 Lebrikizumab (anti IL-13) para asma com periostina elevada
Corren et al. NEJM 2011;365:

30 Limitações dos Biomarcadores
Os achados atuais devem ser vistos com reservas pois podem ser resultados de chance ou viés de publicação. A relevância clínica dos biomarcadores em asma está longe de ser uma realidade e apenas alguns biomarcadores no sangue podem ser considerados válidos. Exceto pela resposta aos esteróides na asma mais grave, nenhuma das abordagens descritas está validada para uso rotineiro. Speaker Notes Biomarkers of airway inflammation and oxidative stress can be measured noninvasively using exhaled breath condensate sampling of airway lining fluid. Leukotriene B4 is a strong neutrophil chemoattractant that may reflect inflammation in COPD. 8-isoprostane is formed during oxidative stress conditions by free-radical peroxidation of arachidonic acid and it may reflect oxidative stress in patients with COPD. Reference Borrill ZL, Starkey RC, Singh SD. Variability of exhaled breath condensate leukotriene B4 and 8-isoprostane in COPD patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2007;2:71-76.

31 Conclusões A asma é heterogênea e “clusters” de resposta são observáveis Fenotipágem utilizando-se biomarcadores medindo inflamação é importante para personalizar, predizer, prevenir e participar aos pacientes uma melhor saúde respiratória Manejo fenotipico-especifico será particularmente impotante para determinar o uso de novos tratamentos

32 Obrigado !

33 Why measurements in general?
“When you can measure what you are speaking about and express it in numbers, you know something about it; but when you cannot measure it, when you cannot express it in numbers, your knowledge is of a meagre and unsatisfactory kind ” Lord Kelvin, 1891