Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro

Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro
Apresentação: Juliana Ferreira Gonçalves Liv Janoville Coordenação:Nathalia Bardal Brasília, 18 de setembro de 2014 Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro: patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento Autor(es): Paulo R. Margotto (Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013)

INTRODUÇÃO Devido ao aumento da sobrevivência nos RN de peso ao nascer <1500g particularmente nos <1000g a compreensão e a prevenção da lesão cerebral é de alta relevância dentro da UTIN; Em um estudo realizado no ano de 2000, no HMIB foi evidenciado que o limite de viabilidade da nossa unidade é de 26 semanas e 800 gramas, reforçando ainda mais a necessidade de um conhecimento mais profundo sobre o assunto; Segundo Volpe, de 5- 15% dos RN sobreviventes <1500 gramas, apresentam déficit motor espástico sendo agrupados em paralisia cerebral e de 25 – 30% apresentam distúrbios cognitivos e comportamentais; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília, 2013.

INTRODUÇÃO Hack e Fanaroff relataram a morbimortalidade de prematuros extremos; Os autores concluem que apesar dos limites de viabilidade terem sido alcançados, a morbidade e o prognóstico neuro comportamental constituem um sério problema. MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

INTRODUÇÃO Estudos e revisões feitos por diversos autores afirmam: A incidência de paralisia cerebral em RN <1000g foi duas vezes maior em relação ao RN entre 1000 – 1500g; RN com peso ao nascer <1000g em idade escolar de 8 anos necessitam de 5 vezes mais educação especial com relação ao RNT; Na adolescência os RN prematuros extremos apresentam pior desempenho particularmente em matemática; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

INTRODUÇÃO Há uma alta prevalência de desabilidade nos RN < 800g sendo as anormalidades mais frequentes: precária coordenação motora, problemas na capacidade de escrever e na matemática; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Os autores atribuem estes problemas às disfunções de integração e mielinização das conexões, características de lesão cortical; A lesão dos axônios e mielina da região periventricular ocorre em um período vulnerável do desenvolvimento do cérebro, podendo estar associado com lesões cerebrais devastadoras e sequelas neurológicas; A mielinização expressa a maturidade funcional do cérebro. Há uma grande interdependência entre neurônio e mielina, um distúrbio afetando um inevitavelmente acomete o outro; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Os RN prematuros com grave lesão cerebral hipóxico- isquêmica apresentam severo atraso e menor progressão da mielinização com consequente maior déficit neurológico; Inder e cl. recentemente demonstraram utilizando ressonância magnética que a presença de lesão na substância branca é seguida por um deficiente desenvolvimento cortical; Dessa forma a prevenção da lesão cerebral deve constituir o principal objetivo de todo neonatologista; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

ANATOMIA E DESENVOLVIMENTO DA AREA PERIVENTRICULAR MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

MANIFESTAÇÕES NEUROLOGICAS DA LESÃO CEREBRAL NO PREMATURO As grandes manifestações neurológicas da lesão cerebral no RN pré- termo são os déficits motores espásticos tendo as seguintes associações: Diplegia espásticas: afeta mais membros inferiores do que superiores; Quadriparesia assimétrica: afeta tanto membros inferiores como superiores MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

MANIFESTAÇÕES NEUROLOGICAS DA LESÃO CEREBRAL NO PREMATURO Fonte: pcparalisiacerebral.blogspot.com.br

MANIFESTAÇÕES NEUROLOGICAS DA LESÃO CEREBRAL NO PREMATURO Os déficits intelectuais são comuns; As anormalidades neurológicas podem ser variáveis e dependentes da lesão e do estado de maturação quando ocorre a injúria; As mais frequentes deficiências envolvem o sistema motor, ocorrendo manifestações no tônus, postura, choro, reflexos e movimentos espontâneos; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

MANIFESTAÇÕES NEUROLOGICAS DA LESÃO CEREBRAL NO PREMATURO Axônios do sistema visual e auditivo podem estar envolvidos promovendo distúrbios na recepção de som e luz; As lesões mais associadas com déficits motores são a leucomalácia periventricular, o infarto hemorrágico periventricular e o hidrocefalo pós-hemorrágico. MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular Definição: A leucomalácia periventricular (LPV) refere-se à necrose da substancia branca; Incidência: varia de um centro para outro (7-34%) porém de uma forma geral é mais frequente em RN pré- termo que sobrevive por mais dias e RN com distúrbios cardiorrespiratórios; Patologia: necrose periventricular focal e lesão difusa da substancia branca cerebral. MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular A necrose focal da LPV ocorre mais comumente ao redor dos cornos anteriores e trígonos dos ventrículos laterais; Esses locais correspondem a zonas fronteiriças entre ramos penetrantes da artéria cerebral média, artéria cerebral posterior ou artéria cerebral anterior; A consequência da perda dos oligodendrócitos e da deficiente mielinização é a diminuição do volume da substancia branca cerebral com aumento do volume ventricular; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular Essas alterações podem levar a destruição de neurônios o que pode explicar os déficits cognitivos e das funções corticais na infância; Normalmente as lesões da substancia branca se apresentam como lesões císticas porém em alguns casos, podem não ser detectadas na ultrassonografia; A evolução dos aspectos celulares da LPV podem ser encontradas em 5-8 horas após a lesão; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular Patogênese: Os vasos longos e pequenos penetrantes são derivadas da a. cerebral média e em menor extensão da artéria cerebral anterior ou posterior; Os vasos que suprem as regiões mais próximas do ventrículo são provenientes das artérias penetrantes basais (terminam na matriz germinativa) e coroidais; As zonas periventriculares são mais suscetíveis a quedas de pressão e perfusão do fluxo sanguíneo cerebral; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular Patogênese: Fonte: Fundação Anna Varquez.

Leucomalácia periventricular Patogênese: MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Patogênese: Fonte: Look fordiagnosis.com. Leucomalacia periventricular.

Leucomalácia periventricular Dessa forma, o grau de isquemia referido para produzir LPV depende do desenvolvimento dos vasos penetrantes e dos vasos periventriculares, que dependem diretamente da idade gestacional. FATORES CONTRIBUINTES: Autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral: O fluxo sanguíneo particularmente nos RN prematuros instáveis é pressão –passiva, ou seja quando a pressão arterial cai, o fluxo sanguíneo também cai; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular A deficiente autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral nesses prematuros relaciona-se em partes, com a ausência da camada muscular ao redor das artérias cerebrais penetrantes e arteríolas; A queda da PA sistêmica é o fator crítico de maior importância na LPV e pode ocorrer logo após o nascimento decorrente de sérias patologias como asfixia perinatal, hemorragia pulmonar severa, insuficiência miocárdica, sepse, PCA e apnéia; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular Distúrbios circulatórios como anafilaxia, arritmia cardíaca fetal, DPP e prolapso de cordão também podem levar a LPV intraútero; Vulnerabilidade intrínseca da substancia branca cerebral: Capacidade limitada de vasodilatação substancia branca; Sensibilidade da oligodendróglia ao ataque de radicais livres que leva a morte celular por apoptose; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular Segundo evidencias atuais as citocinas, liberadas em resposta a quadro infeccioso ou inflamatório, podem ser mediadoras de lesão da substancia branca; Hipotiroxinemia da prematuridade: O RN de MBP frequentemente apresentam baixos níveis de tiroxina na primeira semana de vida, aumentando à seguir sendo caracterizado como hipotiroxinemia transitória da prematuridade; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular O hormônio da tireoide pode ser considerado oligotrófico devido a sua habilidade de suprimir a morte celular e promover o crescimento e maturação dos oligodendrócitos (células que caracterizam a substância branca); Corticosteróide: - No cérebro em desenvolvimento há crescentes evidências de que a exposição ao excesso de esteróide pode ser danosa levando a efeitos a longo prazo no comportamento e função neuroendócrina; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular Uso de corticóide pré- natal: Há evidências que o corticóide pré- natal atrasa a mielinização, promove redução do volume do hipocampo e aumento da incidência de LPV; Uso do corticóide pós- natal: Segundo Murphy e cl. Recentemente relatou diminuição de 35% da substância cinzenta cortical nos RN tratados com dexametasona para doença pulmonar crônica; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular Prognóstico: A maior sequela a longo prazo da LPV é a diplegia espástica, a qual leva maior déficit motor no RNPT. Caracteriza-se por uma paresia espástica, afetando principalmente membros inferiores; A figura a seguir nos mostra que a LPV afeta particularmente as fibras descendentes do trato corticoespinhal dos membros inferiores, ou seja a topografia da lesão inclui a região da substancia branca que atravessa as fibras descendentes do córtex motor; MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Leucomalácia periventricular MARGOTTO, Paulo R. Assistência ao recém nascido de risco. 3º Edição. Brasília: Eletrônica, 2013.

Diagnóstico Ultrassonografia No corte coronal Volpe
As lesões agudas aparecem bilateralmente como ecogenicidades adjacentes aos ângulos externos dos ventrículos laterarais Posteriormente tais lesões são mais bem observadas pela região peritrigonal RN pré-termo Figura A: 10 dias de vida - Hiperecogenicidade periventricular e dilatação biventricular Figura B: 25 dias de vida – Múltiplos pequenos cistos na substância branca periventricular Volpe

Diagnóstico Ultrassonografia No corte coronal Margotto / Castro
A hiperecogenicidade pode expressar congestão vascular ou infarto hemorrágico consequente a lesões cerebrais isquêmicas. Cistos na região periventricular ao nascer sugere diagnóstico de lesão antenatal severa hipotensão aguda durante a gra-videz, desaceleração variável na cardiotocografias, anormalidades no cordão umbilical, podem causar lesão cerebral fetal semelhante à lesão hipóxico-isquêmica que ocorre no período perinatal. RN pré-termos com 30 (Figura A ) e 23 dias (Figura B): Leucomalácia periventricular multicística Margotto / Castro

Diagnóstico Ultrassonografia Dammann e Levinton
As ecogenicidades (flares) podem desaparecer em dias ou semanas e resolverem-se completamente sem nenhuma anormalidade local. Um flare é chamado de “curto” quando se resolve em seis dias; “intermediário”, se desaparece entre 7 e 13 dias após o início, e “prolongado”, se desaparece no 14º dia ou mais. Flares que duraram menos de duas semanas não tiveram impacto no status neurológico e na competência motora na idade de seis anos. A paralisia cerebral foi diagnosticada em 8,3% das crianças com 18 meses de vida, que tiveram flares prolongados versus 62% nas crianças que tiveram LPV cística. Os flares podem representar um espectro de leve LPV. Dammann e Levinton

Ultrassonografia Margotto
A localização dos flares é importante no prognóstico, havendo pior prognóstico quando as ecodensidades localizam-se na região frontoparietal ou frontoparieto-occipital. As hiperecogenicidades transitórias periventriculares ou ecogenicidades parenquimatosa não cavitárias são menos preditivas para lesão cerebral e, provavelmente representam leve leucomalácia periventricular. A espessura da lesão no ultrassom (importante no prognóstico cerebral) espessura de ¼ a 1/3 do parênquima foi associada com sequela menor; 1/3-1/2, sequela moderada; e sequela maior com espessura de ½-2/3. Leucomalácia periventricular é a formação de múltiplos cistos ecolucentes, lembrando, às vezes, o aspecto de queijo suíço. Margotto

Ultrassonografia Margotto
A média de aparecimento dos cistos esteve em torno de 1 a 3 semanas (20 dias). Nos RN que apresentavam múltiplos cistos, a época da formação do cisto foi significativamente mais precoce em relação aos RN com cistos localizados. Os cistos podem desaparecer após um a três meses, geralmente cistos circunscritos, levando ao aumento dos ventrículos com diminuição da mielina cerebral. O aumento do índice de resistência (índice de Pourcelot) é observado no RN com leucomalácia cística. Os RN com persistentes flares apresentavam significativo aumento no IR na artéria cerebral anterior e na artéria cerebral média (auxilia na identificação da patologia cerebral isquêmica Margotto

Diagnóstico Ressonância Magnética (RM)
A RM prevê imagens cerebrais de alta resolução sem usar radiação ionizante detectaram dilatação dos ventrículos laterais, alterações dos cornos anteriores e posteriores dos ventrículos laterais, afastamento da cisura inter-hemisférica ou espaço extracerebral e sinal de alta intensidade difuso e excessivo na substância branca, achado este associado com desenvolvimento de atrofia cerebral, podendo ser indicativo de doença na substância branca. Forte correlação com o prognóstico clínico A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Margotto

Diagnóstico Eletroencefalograma (EEG) Baud
A LPV cística é quase sempre associada com diplegia espástica; Suspeita-se de LPV cística quando a hiperecogenicidade periventricular dura mais de três semanas e quando ocorre algum grau de dilatação ventricular com distorção dos contornos normais dos ventrículos, na ausência de hemorragia intraventricular. A detecção de ondas sharp rolândicas positivas no EEG de RN pré-termo é altamente específica e sensível como marcador do deficiente desenvolvimento e considerada quase patognomônica de lesão na substância branca, havendo forte correlação com severa diplegia espástica. Elas ainda precedem o aparecimento de LPV cística e não-cística. A associação do EEG à Ultrasssonografia permite avaliar um prognóstico mais acurado das formas de LPV cística. O uso de EEG tem grande potencial para antecipar o desenvolvimento neurológico dos RNPT. A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Baud

Diagnóstico Contagem de Eritroblastos
A contagem de eritroblastos pode não só refletir uma resposta adaptativa ao sofrimento perinatal, mas também ser de valor preditivo para o maior risco de lesão cerebral. Maior aumento no número de eritroblastos nos primeiros seis dias de vida ocorreu dentre os que desenvolveram hemorragia peri ou intraventricular. Também esteve associado a maior sequela de encefalopatia isquêmica A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Margotto

Prevenção A prevenção da isquemia cerebral é crítica na prevenção da LPV; Atenção cuidadosa à pressão arterial, Evitar hipotensão arterial; Controlo de gases (evitar a hipocapnia) Detectar o RN com autorregulação deficiente do fluxo sanguíneo cerebral Estabilizar anormalidade circulatória através da correção da severa hipercapnia, hipoxemia ou respiração assincrônica. O sulfato de magnésio administrado no período antenatal pode diminuir o risco de paralisia cerebral e de hemorragia peri ou intraventricular (efeitos antioxidantes, antiexcitóxicos ou vasculares do magnésio) A administração de citocinas antiinflamatórias, como a interleucina-10, que regula para menos a produção das citocinas pró- inflamatórias (interleucina-1 e o TNF-alfa), pode prover neuropro- teção, tanto antes como após instalada a lesão, já que alguns componentes da ativação inflamatória persistem por dias. A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Margotto

Prevenção A hipotiroxinemia é um marcador da vulnerabilidade da substância branca. A administração de T4 reduz esta vulnerabilidade, protege e matura os oligodendrócitos (estimulação direta do gene da mielina) O uso de corticosteróide pré-natal (importante inibidor da síntese de citocinas pró-inflamatórias) reduziu o risco de paralisia cerebral com hemiplegias e quadriplegias espásticas. O uso do esteróide pré-natal foi associado com uma probabilidade 56% menor para LPV com hemorragia peri ou intraventricular e 58% menor para LPV isolada. Um curso completo ou mesmo parcial de esteróide pré-natal teve efeito protetor nos fatores relacionados com lesão na substância branca. O esteróide pré-natal reduziu a necessidade de drenagem ventricular, havendo sugestão do que o esteróide pré-natal reduza o risco de distúrbio na reabsorção do líquido cefalorraquidiano. A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Margotto

Neurodesenvolvimento
A habilidade do US em prever um MDI (índice de desenvolvimento mental) menos de 70 (escore dois desvio padrões abaixo da média, sendo um indicativo de retardo do desenvolvimento mental) aumenta com a localização da ecolucência no que diz respeito à lateralidade e a localização anterior e posterior. Ecolucência bilateral confere 57%, enquanto unilateral é inferior em comparação com os RN que não tiveram qualquer anomalia ao US. Posterior aumenta o risco de 3 vezes em relação aos que não apresentavam esta lesão A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Margotto

Infarto Hemorrágico Periventricular
Refere-se à necrose hemorrágica da substância branca periventricular. A lesão é assimétrica. Em 80% dos casos, está associada a uma grande hemorragia intraventricular. Considerado a mais severa forma de hemorragia na matriz germinativa (hemorragia grau IV) Aproximadamente 15% dos RN com hemorragia intraventricular apresentam IHP e, em 50%, o infarto hemorrágico é extenso, envolvendo a substância branca frontoparietal. Neuropatologia Ocorre mais comumente próximo do ângulo ventricular, onde as veias medulares que drenam a substância branca confluem para a veia terminal na região subependimária. É provável que esta necrose hemorrágica periventricular, ocorrendo associada com a hemorragia peri ou intraventricular, constitua um infarto hemorrágico. A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Margotto

A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Margotto

Patogênese Pode ocorrer associação entre infarto hemorrágico periventricular e leucomalácia periventricular (lesão simétrica geralmente não hemorrágica de localização nas zonas fronteiriças arteriais, particularmente na região próxima aos trígonos dos ventrículos laterais) Às vezes pode tornar-se hemorrágica quando a HIV subsequentemente causa obstrução venosa. Distinguir estas duas lesões in vivo é difícil A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Margotto

Diagnóstico O ultrassom é o principal método para o diagnóstico. No corte coronal, visualiza-se uma lesão uni ou bilateral, assimétrica, de forma triangular ou piramidal (formato de leque), de alta ecodensidade, radiando-se do ângulo externo do ventrículo lateral. 4º dv: Hemorragia intraventricular e ecogenicidade periventricular crescente à esquerda 28º dv: Evolução do infarto hemorrágico periventricular para um único e grande cisto periventricular hemorragia intraventricular A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Margotto

Hemorragia intraventricular grau III bilateral e extenso infarto hemorrágico periventricular à direita em evolução (cisto porencefálico se comunicando com o ventrículo) Aumento difuso dos ventrículos laterais, maior do esquerdo, aspecto compatível com hipoxia, A sensibilidade da Ultrassonografia cerebral na detecção de pequenas áreas de necrose ou lesão celular difusa é relativamente baixa. Grande hemorragia parenquimatosa a direita frontal, hemorragia peri-ventricular com componente intraventricular Margotto

Correlações Clínico – Patológicas/ Prognóstico Margotto
As hemiparesias espásticas (ou quadriparesias assimétricas) e déficits intelectuais são as sequelas do infarto hemorrágico periventricular. Afetam as extremidades inferiores e superiores, devido à localização do foco da lesão (afeta as fibras descendentes). Localização do infarto hemorrágico periventricular (área sombreada) e fibras do trato corticoespinhal motor. O infarto da artéria cerebral média (asfíxia) afeta mais os membros superiores do que os inferiores, devido ao fato de estar localizado mais lateralmente. A severidade do prognóstico relaciona-se com a extensão da lesão Os RN com lesão unilateral tiveram melhor prognóstico cognitivo. Envolvimento parenquimatoso que cursam com ventriculomegalia apresentam déficits significativos nas medidas de funções cognitivas. Margotto

Correlações Clínico – Patológicas/ Prognóstico Margotto
A despeito dos avanços da medicina perinatal, o IHP continua sendo uma importante complicação da prematuridade, com grande impacto no neurodesenvolvimento. A severidade do escore para o IHP foi desenvolvido com base de 3 fatores associados com a severidade do IHP Baixos níveis de bicarbonato, baixo Apgar no 5º minuto e hemorragia pulmonar (distúrbios intrínsecos da coagulação e consumo de fatores da coagulação) e a hemorragia no cérebro podem ocorrer durante a reperfusão de áreas vulneráveis previamente afetadas pela isquemia) Margotto

Prevenção O IHP nos recém nascidos prematuros representa o maior risco para um desenvolvimento neurocomportamental adverso, a despeito dos avanços no cuidado aos recém-nascidos prematuros críticos nas últimas 2 décadas. Este quadro provavelmente se deva a maior sobrevivência dos recém- nascidos pré-termos doentes, os quais apresentam grande risco para o IHP. A prevenção do infarto hemorrágico periventricular está diretamente relacionada à prevenção da hemorragia intraventricular. Com a melhor assistência neonatal e com o uso do esteróide pré-natal, a HIV tem diminuído e, consequentemente, o infarto hemorrágico periventricular também.

Dra. Juliana, Dra. Edna Diniz, Dr. Paulo R. Margotto, Dra
Dra. Juliana, Dra. Edna Diniz, Dr. Paulo R. Margotto, Dra. Martha Vieira,Dra. Liv, Dra. Marília e Dra. Gabriela Melara

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