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Anticoagulcão Oral Domingos Dias Diogo Médico Cardiologista HCM.

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1 Anticoagulcão Oral Domingos Dias Diogo Médico Cardiologista HCM

2 Anticoagulacão Oral / Fibrilhacão Atrial Responsável por cerca de 10% de mortes no mundo. 6 milhões de óbitos por ano. Atinge as classes sociais mas desfavorecidas.

3 Anticoagulacão Oral / Fibrilhacão Atrial Causa morte prematura Incapacita pessoas na faixa etária produtiva 70% não torna ao trabalho 50% tornam se dependentes de terceiros

4 Anticoagulacão Oral / Fibrilhacão Atrial Antagonistas de vitamina K reduzem: 62% do risco de AVC em pacientes em FA So 25 a 50% fazem uso da anticoagulacão ??? Factores Economicos/financeiros Dificuldades da monitorizacão Preocupacão com as complicacões hemorragicas.

5 Anticoagulacão Oral Tromboembolismo com indicacão a anticoagulacão: Fibrilhacão atrial / Flutter Atrial Proteses Mecanicas(cardiacas) Proteses Biologicas Doenca Reumatica Valvular TEV e arterial Cirurgias cardicas/HParterial Trombos em cavidades cardiacas e EAM.

6 Propriedades de um anticoagulante ideal

7 Quais sao as propriedades de um anticoagulante ideal? Administração Oral Conveniente para uso hospitalar ou ambulatório Janela terapêutica larga Margem de segurança mais ampla para uma grande variabilidade da dose efectiva Baixo risco de interacção com outras drogas ou alimentos Uso facilitado independentemente da dieta ou de outras terapêuticas Previsibilidade Segurança e eficácia na anti coagulação desde a primeira dose. Não necessidade de monitorização Sem necessidade de monitorização da coagulação –poupança de gastos Dose Fixa Doses fixas para a maioria dos doentes ausência da necessidade de ajustamentos de dose.

8 Propriedades de um anticoagulante ideal versus Agentes disponíveis actualmente OralNo significant food/drug interactions Predictable response No routine coagulation monitoring Fixed dosing No HIT IDEAL LMWH UFH Fondaparinux Warfarin HIT, heparin-induced thrombocytopenia.

9 O Racional para a Inibição do Factor Xa.

10 The coagulation pathway Initiation Propagation Clot formation Inactive factor Active factor Transformation Catalysis FibrinogenFibrin Thrombin Prothrombin XIX Xa IXa II IIa VIIaTF

11 AT Anticoagulants in development have single targets Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. Indirect Fondaparinux Idraparinux biotinylated Initiation Propagation Clot formation FibrinogenFibrin Thrombin Prothrombin X IX Xa IXa II IIa VIIaTF Inactive factor Active factor Transformation Catalysis AT, antithrombin Direct Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban YM-150 Direct Lepirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatran TGN-167

12 Procoagulant Fibrin clot and platelet plug Feedback activation of coagulation Clot stabilization Cellular proliferation Direct mitogen for fibroblasts PDGF and TGF-β from platelets PDGF formation in endothelium A Trombina tem muitas funções alem de ser um procoagulante Inflammation P-selection expression Neutrophil–monocyte adhesion Chemotactic for PMNs Endothelial PAF formation PAF, platelet-activating factor; PDGF, platelet-derived growth factor; PMN, polymorphonuclear leukocyte; TGF, transforming growth factor. Anticoagulant Protein C activation Prostacyclin formation Esmon CT. Thromb Haemost As várias funções da Trombina

13 Rivaroxaban: modo de acção

14 Rivaroxaban: O primeiro inibidor oral directo do factor Xa Inibidor directo, especifico e competitivo do Factor Xa Inhibe a actividade do Factor Xa livre ou ligado a fibrina e a actividade da prothrombinase Inhibe o aparecimento da trombina Não tem efeito directo na agregação plaquetária induzida pela trombina e portante na homeostase primaria. Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.

15 Rivaroxaban: Dose

16 Rivaroxaban 10 mg label statement: age, weight and gender Patients above 65 years No dose adjustment Body weight No dose adjustment Gender No dose adjustment Children and adolescents Not recommended for use in children or adolescents below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy Summary of Product Characteristics. Last accessed: 25/09/09.

17 Conclusões

18 Clinical utility of rivaroxaban 10 mg One tablet, once daily Does not require injection or routine coagulation monitoring Potent and rapid anticoagulant effects (within 2–4 hours) High oral bioavailability: > 80% Low potential for drug–drug or food–drug interactions* Fixed dose in adult patients regardless of age, gender and extreme body weight *For full details please see the rivaroxaban summary of product characteristics. Summary of Product Characteristics. Last accessed: 25/09/09. In patients undergoing elective hip or knee replacement surgery

19 RivaroxabanWarfarin Primary Endpoint: Stroke or non-CNS Systemic Embolism INR target ( inclusive) 20 mg daily 15 mg for Cr Cl ml/min Atrial Fibrillation Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Study Design * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10% Risk Factors CHF Hypertension Age 75 Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus At least 2 or 3 required*

20 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population No. at risk: Rivaroxaban Warfarin Warfarin HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 Days from Randomization Cumulative event rate (%) Rivaroxaban Warfarin Event Rate

21 RivaroxabanWarfarin Event Rate HR (95% CI) P-value On Treatment N= 14, (0.65,0.95) ITT N= 14, (0.74,1.03) Rivaroxaban better Warfarin better Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations

22 Prevenção de AVC e Embolismo na Fibrilhação Auricular Rivaroxabano Reduz Significativamente o Risco de AVC em Doentes com Fibrilhação Auricular, com Segurança Comparável à da Varfarina, num Estudo Pivô de Fase III. O estudo ROCKET AF demonstrou a superioridade do rivaroxabano, em toma única diária, comparativamente à varfarina, na protecção do AVC e embolismo sistémico fora do SNC em doentes com fibrilhação auricular.

23 Prevenção de AVC e Embolismo na Fibrilhação Auricular Rivaroxabano demonstrou níveis comparáveis de taxas de hemorragia major e não major clinicamente relevantes semelhantes às da varfarina, bem como taxas de hemorragia intracraniana significativamente mais baixas do que as associadas à varfarina. ROCKET AF é o sétimo estudo clínico de Fase III com rivaroxabano a demonstrar melhoria consistente dos resultados, comparativamente às terapêuticas padrão.

24 OBRIGADO


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