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1 Dúvidas Arquivo Medicamentos utilizados no tratamento do diabetes mellitus Site Dúvidas Arquivo Medicamentos utilizados no tratamento do diabetes mellitus Site

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3 Diabetes Mellitus Definição Doença em que o organismo não produz ou utiliza inadequadamente a insulina, o hormônio hipoglicemiante, o que leva a estado de hiperglicemia crônica

4 Diabetes Mellitus Diagnóstico Glicemia de jejum 110 mg/dL* Glicemia após 2 h de 75 g de glicose oral 200 mg/dL* Glicemia ocasional 200 mg/dL e sintomas clássicos * Deve haver confirmação diagnóstica pela repetição do teste em outro dia

5 Principais tipos de Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus tipo 1 (juvenil) O DM tipo 1 resulta primariamente da destruição das células pancreáticas tipo beta. Inclui casos decorrentes de doença auto-imune e aqueles nos quais a causa da destruição das células beta não é conhecida

6 Principais tipos de Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus tipo 1 (juvenil) Corresponde a 5-10% do total de casos. A forma rapidamente progressiva é geralmente observada em crianças e adolescentes. A forma lentamente progressiva ocorre geralmente em adultos sendo referida como diabetes latente auto- imune do adulto (LADA)

7 Principais tipos de Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus tipo 2 (adulto) O DM tipo 2 resulta de graus variáveis de resistência à insulina e deficiência relativa de secreção de insulina. A maioria dos pacientes tem excesso de peso

8 Pathogenesis of type 2 diabetes. The two major metabolic abnormalities, i.e. insulin resistance and insulin deficiency, contribute to hyperglycaemia and result from both genetic and environmental factors. Insulin Resistance Insulin Deficiency GENESENVIRONMENTHyperglycaemia Pathophysiology of type 2 diabetes: Rationale for different oral antidiabetic treatment strategies - Diabetes Res Clin Pract Jun;68 Suppl1:S22-9.

9 Principais tipos de Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus tipo 2 (adulto) Corresponde a 90-95% do total de casos. O diagnóstico é feito geralmente a partir dos 40 anos de idade embora possa ocorrer mais cedo principalmente em associação com a obesidade

10 Diabetes Mellitus tipo 1 x Diabetes Mellitus tipo 2 Tipo 1 Tipo 2 Início< 30 anos> 30 anos História familiar de Diabetes Mellitus Raro Comum Peso corporalNão obeso Obeso Cetoacidose ComumRaro Tratamento com insulina Todos pacientes Alguns pacientes Auto-imunidade SimNão Prevalência na população adulta 0.5% 5% Associação com HLA SimNão

11 Insulina Proteína formada por 51 aminoácidos contidos no interior de 2 cadeias peptídicas: uma cadeia A com 21 aminoácidos e uma cadeia B com 30 aminoácidos As cadeias peptídicas são conectadas por duas pontes dissulfeto e, além disso, há uma outra ponte dissulfeto que liga as posições 6 e 11 da cadeia A

12 Insulina

13 = Carbono = Oxigênio = Nitrogênio, = Enxofre

14 A insulina tende a formar dímeros em solução e hexâmeros na presença do zinco Dímero Hexâmero Insulina

15 Cristais de insulina

16 Insulina A insulina endógena circulante tem meia-vida de 3-5 minutos É catabolizada por insulinases no fígado, nos rins e na placenta sendo que cerca de 50% da insulina são removidos em uma única passagem pelo fígado

17 Insulina A insulina é sintetizada nas células pancreáticas tipo beta das ilhotas de Langerhans

18 Célula pancreática tipo beta Ilhotas de Langerhans Insulina

19 Ilhotas de Langerhans

20 Insulina Forma-se inicialmente um pré-pró-hormônio insulínico Este pré-pró-hormônio é clivado para formar uma pró- insulina que, em sua maior parte, é clivada adicionalmente liberando o peptídeo C para formar a insulina

21 Insulina Pró-insulina Insulina Peptídeo C livre Peptidases da célula pancreática tipo beta

22 ½ Horas ½ hora: depleção dos grânulos de insulina na célula tipo beta 6 horas: restauração dos grânulos de insulina na célula tipo beta Injeção de dextrose intra-peritoneal (5 g/kg) Insulina

23 Controle da liberação de insulina

24 Transportador de Glicose (1-5)

25 Glucose transporters GLUT 1Brain, erythrocytes, placenta, fetal tissue Low K m * (~ 1 mM). Allows relatively constant uptake of glucose independent of the normal extracellular concentration (4–6 mM). GLUT 2Liver, kidney, intestine, pancreatic β-cell. High K m (15–20 mM). Allows intracellular and extracellular glucose to equilibrate across membrane. GLUT 3BrainLow K m (<1 mM) compared with GLUT2. Allows preferential uptake in hypoglycemia. GLUT 4Muscle and adipose tissue Medium K m (2.5–5 mM). Insulin recruits transporters from intracellular stores increasing glucose uptake. GLUT 5JejunumMedium K m (~ 6 mM). Responsible for fructose uptake.

26 Transportadores da glicose em humanos GLUT-1 GLUT-3Todos os tecidos Captação basal de glicose GLUT-5 Intestino delgado e espermatozóides Transportador de frutose GLUT-2 GLUT-4Músculo esquelético e tecido adiposo Captação de glicose dependente de insulina Todos os tecidos Captação basal de glicose Fígado e células pancreáticas tipo beta Captação de glicose na hiperglicemia

27 Aspectos anatômicos da ilhota de Langerhans

28 Ação da Insulina Insulina Fusão Captação de glicose Translocação GLUT-4 Fosforilação

29 The actions of insulin and glucagon in liver, muscle and adipose tissue on the overall flow of fuels

30 Glucose O CO 2 + H 2 O Glucose O O Triglycerides Fatty acid Glycerol Glycogen Liver Glucose taken up by fat Glucose taken up by muscle Glucose oxidation Insulin permits rapid entry of glucose into muscle and fat cell Adipocyte Postpradial StatePostabsorbtive State Insulin Secretion Meal Insulin Insulin Secretion Glucose O O Circulation Glucose

31 Efeitos da insulina no metabolismo Carboidratos Aumenta o transporte de glicose Aumenta a síntese de glicogênio Inibe a glicogenólise Inibe a gliconeogênese Lipídeos Aumenta a atividade da lipoproteína lipase Aumenta o armazenamento de gordura nos adipócitos Aumenta a síntese de lipoproteínas no fígado Inibe a lipólise Inibe a oxidação de ácidos graxos Proteínas Aumenta o transporte de aminoácidos Aumenta a síntese de proteínas

32 Insulinas de Mamíferos

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35 Rapid-acting analogue (clear) Onset: 10–15 min Peak: 60–90 min Duration: 4– 5 h Humalog® (insulin lispro) NovoRapid® (insulin aspart)

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37 Insulin LisPro

38 Insulina Lispro e Aspart

39 Fast-acting (clear) Onset: 0.5–1 h Peak: 2–4 h Duration: 5–8 h Humulin®-R Novolin®ge Toronto

40 Intermediate-acting (cloudy) Onset: 1–3 h Peak: 5–8 h Duration: up to 18 h Humulin®-N Humulin®-L Novolin®ge NPH

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42 Long-acting (cloudy) Onset: 3–4 h Peak: 8–15 h Duration: 22–26 h Humulin®-U

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44 Extended long-acting analogue Onset: 90 min Duration:24 h Lantus®* (insulin glargine)

45 Insulina Glarginina (Lantus)

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47 Premixed (cloudy) A single vial contains a fixed ratio of insulin (% rapid- or fast-acting to % intermediate- acting insulin) Humalog® Mix25TM Humulin® (20/80, 30/70) Novolin®ge (10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50)

48 Insulina plasmática em não diabéticos µU/mL am pm am 4 6 8am DesjejumAlmoço JantarLanche Glicemia em não diabéticos mg/dL Terapia com insulina

49 NPH + Regular Regime misto NPH Regular Ultralente + Regular Insulina Ultralente Regular Ultralente Terapia com insulina 8am pm am 4 6 8am

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51 Pacientes em uso de CSII nos EUA Número absoluto Ano

52 Autores n Idade média (anos ± DP) HbA 1c * pré- CSII (%) HbA 1c * pós- CSII (%) P Folow-up (meses) Bode (adultos) ± < Bode (adolescentes) ± < Rudolph and Hirsch ± < Chanteleau ± < Roland ± Controle de glicemia em uso de CSII * mg/dL

53 Adolescentes Adultos n = 50 n=413 Pré-CSII Pós-CSII HbA1c (%) * * * P < Controle de glicemia: adolescentes x adultos

54 Hipoglicemia pré e pós CSII ± Roland 10ND29 ± Chanteleau < ± Rudolph and Hirsch < ± Bode P Hipoglicemia pós-CSII (%) Hipoglicemia pré-CSII (%) Idade média (anos ± DP) nAutores ND – Não disponível

55 Hipoglicemia pré e pós CSII Pré CSII 1 ano 2 anos 3 anos 4 anos CSII

56 Pré-CSII Pós-CSII * P < ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,1 0,3 0,01 Adolescentes Adultos n = 43 n = 229 * Eventos por ano Redução no número de episódios de cetoacidose após uso de CSII

57 Inhaled Insulin Device. The Exubera inhaled insulin device is closed for portability and opened before use. It is activated after insertion of an insulin blister. The release unit must be changed every 2 weeks.

58 Exubera

59 Action of insulin on the adipocyte The effects of insulin on adipose tissue.

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61 Sulfoniluréias Sulfoniluréias (clorpropamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida e glimepirida) Estimulam a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula beta o qual determina o fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP resultando em despolarização da célula

62 Insulina Canal de potássio dependente de ATP, sensível à gliburida K+K+ Ca 2+ Insulina Liberação de insulina Exocitose Retículo endoplasmático ATP Célula pancreática tipo beta estimulada por glicose

63 Meglitinidas Derivados do ácido benzóico (repaglinida) Derivados da d-fenilalanina (nateglinida) Estimulam a secreção de insulina ligando-se a receptores na célula beta em sítios distintos dos canais de potássio dependentes de ATP.

64 Glucose Glucose-PO 4 Pyruvic acid Lactic acid Lipogenesis Krebs cycle Inhibition of oxidative metabolism Blood insulin Blood glucose (nondiabetic) Blood glucose (diabetic) Administration Blood Glucose, mg/100ml Insulin Microunits/ml 15 Hours Metformin Suggested mode action: Reduces hepatic glucose production and glycogen metabolism Improves insulin resistance via enhancing insulin-mediated glucose uptake by skeletal muscle Lowers triglycerides and total cholesterol levels Raises high-density lipoprotein (HDL) levels and causes weight loss Helpful in stabilizing blood sugar in brittle diabetics on insulin therapy Indicated alone in obese, mild diabetics because, unlike insulin, it does not enhance lipogenesis Biguanides

65 Mechanisms of action of metformin. The major target of metformin is the enzyme AMP-activated protein kinase (AMP kinase). Activation of AMP kinase by metformin results in decreased SREBP-1 expression in the liver, with consequent reduced expression of enzymes regulating FA synthesis, including fatty acid synthase (FAS), and inhibition of acetyl-CoA carboxylase (ACC) activity, also leading to decreased FA synthesis. Furthermore, AMP kinase activation results in decreased hepatic glucose production and increased glucose transport in skeletal muscle. The overall effect is to decrease glucose and triglyceride levels, particularly in the post-absorptive state. FA, fatty acid; SREBP, sterol regulatory element- binding protein 1. Pathophysiology of type 2 diabetes: Rationale for different oral antidiabetic treatment strategies - Diabetes Res Clin Pract Jun;68 Suppl1:S22-9. Metformin Phosphorylation / Activation of AMP Kinase SREBP-1 Expression/Activuty Hepatic Gene Expression (e.g., FAS) ACC Activity Hepatic FA and VLDL Synthesis ( Hepatic FA Oxidation) Hepatic Steatosis Hepatic Insulin Sensitivity Muscle Glucose Transport Hepatic Glucose Production Plasma Glucose and Triglycerides

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67 Tiazolidinedions Troglitazona Rosiglitazona Pioglitazona

68 Tiazolidinedions Reduz glicose plasmática Reduz insulina plasmática Aumenta uptake periférico de glicose Reduz níveis de triglicerídeos Aumenta a sensibilidade à insulina em tecidos periféricos

69 Thiazolidinediones

70 Bioactive GLP-1(7-36)amide and GIP (1-42) are released from the small intestine after meal ingestion and enhance glucosestimulated insulin secretion (incretin action). DPP-4 rapidly converts GLP-1 and GIP to their inactive metabolites GLP-1 (9-36) and GIP (3-42) in vivo. Inhibition of DPP-4 activity prevents GLP-1 and GIP degradation, thereby enhancing incretin action. Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

71 GLP-1 actions in peripheral tissues. The majority of the effects of GLP-1 are mediated by direct interaction with GLP-1Rs on specific tissues. However, the actions of GLP-1 in liver, fat, and muscle most likely occur through indirect mechanisms. Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

72 GIP actions in peripheral tissues. Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

73 The inactivation process of GLP-1 by DPP-IV. GLP-1 based therapy for type 2 diabetes - european journal of pharmaceutical sciences 2 8 ( ) 96–1081

74 Chemical structure of vildagliptin. Vildagliptin: A novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus - Am J Health-Syst PharmVol 64 Jun 15, 2007

75 Mechanism of action of vildagliptin. In response to a meal, active glucagonlike peptide-1 (GLP-1) is secreted by the L cells of the intestines. Without the presence of vildagliptin, GLP-1 is rapidly inactivated and degraded by the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP4); when vildagliptin is present, vildagliptin binds to DPP4, allowing GLP-1 to remain active. Active GLP-1 causes the pancreas to increase insulin release and decrease glucagon release. Vildagliptin: A novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus - Am J Health-Syst PharmVol 64 Jun 15, 2007

76 Target 2 physiologic glucose-lowering actions with a single oral agent Glucose-dependent mechanism target 2 key defects: insulin release and hepatic glucose production Site:

77 Rapidly increased active incretins (GLP-1 and GIP) through a full 24 hours In a single-dose pharmacokinetic study of patients with type 2 diabetes Site:

78 A single oral dose sustains powerful DPP-4 inhibition for a full 24 hours Site:

79 Significantly improved key meassures of beta-cell and alpha-cell responsiveness to glucose Site:

80 Exenatide (Byetta) 53% idêntico ao GLP-1 Resistente a DPP-IV Aumenta a secreção de insulina Reduz a secreção de glucagon Aumenta o tempo de esvaziamento gástrico Sensação de saciedade – provoca queda de peso

81 Acarbose É um inibidor competitivo de α-glicosidases intestinais tais como maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase, retardando a absorção de carboidratos


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