Genética 2001/2002Prof.Doutor José Cabeda A Genética Molecular em Análises Clínicas.

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1 Genética 2001/2002Prof.Doutor José Cabeda A Genética Molecular em Análises Clínicas

2 Rearranjo somático: a estrutura germline do TCR

3 Rearranjo somático: a estrutura germline das Ig

4 Equação de recombinação

5 A origem dos nucleótidos P

6 MHC e suas moléculas (HLA)

7 Estrutura das moléculas de HLA

8 As diferenças entre as moléculas de HLA-I e HLA-II

9 O locus MHC

10 Genética 2001/2002Prof.Doutor José Cabeda O COMPLEMENTO Aspectos genéticos

11 C1q:  C1QA1p34.1-p36.3 C1q:  C1QB1p34.1-p36.3 C1q:  C1QG1p34.1-p36.3 C8:  C8A1p32 C8:  C8B1p32 C4-bind.Prot.  C4BPA1q32 C4-bind.Prot.  C4BPB1q32 Compl.Recept. 1CRI1q32 Compl.Recept.2CR21q32 Decai accel.F.DAF1q32 memb.cofact.PMCP1q32 Factor HHF1q32 Factor IIF4q25 C6C65p13 C7C75p13 C9C95p13 C2C26p21.3 Factor BBF6p21.3 C4AC4A6p21.3 C4BC4B6p21.3 RCA MAC MHC-III C8:  C8G9q22.3-q32 C5C5 9q33 manose bind lect.MBL10q11.2-q21 perforinaPRF110q22 prot.suract.A1 e A2SFTA1,210q22-q23 prot.surfactante DSFTPD10q22-q23 MIRLCD5911p13 inibidor C1CINH11q11-q13.1 C1rCIR 12p13 C1sCIS 12p13 CR3AITGAM16p11.2 VitronectinaVTN17q11 C3C3 19p13.3-p13.2 C5a receptor 1C5RI19q13.3-q13.4 LCAMBITGB221q22.3 ProperdinaPFCXp11.4-p11.2 RCA= regulator of complement activation MAC=Membrane attack complex MHC=Major histocompatibility complex Os Genes do Complemento 36 genes: 1) componentes e subunidades do complemento; 2)receptores do complemento; 3)reguladores do complemento

12 C4 A CASCATA DO COMPLEMENTO

13 O Locus genético do C4 MHC-IIMHC-IIIMHC-I O esquema não se encontra à escala G11=RP1/RP221A/21B = Citocromo P450 21 hidroxilase C2BF RDSKI2WDQR3Z RP1C4A21AXARP2C4B21BTNXB 1º módulo RCCX 2º módulo RCCX Genes com função ligada à transcrição 1ª duplicação 2ª duplicação telómero centrómero

14 Os genes do C4 C2BF RDSKI2WDQR3Z RP1C4A21AXARP2C4B21BTNXB } } 41 exons 41 exons ~ 21Kb (varia com o tamanho do intron 9) ~ 21Kb (varia com o tamanho do intron 9) 1744 a.a. na proteína precursora 1744 a.a. na proteína precursora 20 locais polimórficos 20 locais polimórficos  10 Kb  21Kb ou 16Kb  3 Kb  9Kb  2Kb

15 Os Isotipos do C4: C4A e C4B Elevada homologia genética (99%) Elevada homologia genética (99%)  no essencial diferem apenas em 4 aa entre os aa 1101- 1106  no global diferem em apenas 14 nt Claras diferenças : Claras diferenças :  funcionais:  Actividade hemolitica: C4B 3-4vezes maior que a do C4A  reactividade química  C4A reage mais rapidamente com grupo amino  C4B reage mais rapidamente com grupo hidroxilo  antigenicidade O C4A só existe em mamíferos, ovelhas e gado bovino;  o seu significado biológico é controverso O C4A só existe em mamíferos, ovelhas e gado bovino;  o seu significado biológico é controverso

16 Alotipos do C4 C4A C4B Rodgers: Chido: C4 exon 25 DGDG N V L S A R 28 27 26 (Ch-5) (Ch-4) (Rg3) Rg1  RG2 Ch-5 Ch+4 WH=Rg1+ Ch6Ch1 } Ch3 Definição C4A/C4B Residuo a.a. 1054 1101/2 1105/6 1157 1188 1191 20 locais polimórficos >10 alotipos por isotipo alguns alotipos podem estar associados a risco autoimune P C L D ACCCCTGTCCAGTGTTAGACAGG ACCTCTCTCCAGTGATACATAGG L S I H 1101 1102 1105 1106

17 Alterações patológicas dos genes C4 Existem várias alterações genéticas no C4: Existem várias alterações genéticas no C4:  Delecções e duplicações segmentadas  Conversões génicas e alterações pontuais ( ex: C4B 1106 His  Asp = actividade de C4A) A definição de mutação é ambígua já que: A definição de mutação é ambígua já que:  a frequência de alelos nulos é alta na população (  30% com 1 a 3 C4Q0)  10% tem C4AQ0; 16% tem C4BQ0O; C4AQ0+C4BQ0 é muito raro  os alelos nulos são mais frequentes em algumas situações patológicas:  Esclerose sistémica (Japão-Takeuchi et al., 1998)  Diabete mellitus (deficiência homozigótica de C4A)  doenças reumatológicas (Homozigotos)  Elevada propensão para a infecção ( ex: meningite por Haemophilus influenzae em em crianças com deficiência homozigótica em C4B )  Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) deficiência parcial de C4A,C4B e C2.deficiência parcial de C4A,C4B e C2. Deficiência total de C4A em 16% dos doentesDeficiência total de C4A em 16% dos doentes