A apresentação está carregando. Por favor, espere

A apresentação está carregando. Por favor, espere

INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X Metilação como evento regulatório João Rafael Victor Schmitt João Rafael Victor Schmitt Baseado no seminário de Cássio Santos.

Apresentações semelhantes


Apresentação em tema: "INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X Metilação como evento regulatório João Rafael Victor Schmitt João Rafael Victor Schmitt Baseado no seminário de Cássio Santos."— Transcrição da apresentação:

1 INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X Metilação como evento regulatório João Rafael Victor Schmitt João Rafael Victor Schmitt Baseado no seminário de Cássio Santos

2 Diferenciação Citológica entre Machos e Fêmeas 1921: células masculinas e femininas com cromossomos sexuais distintos; 1921: células masculinas e femininas com cromossomos sexuais distintos; 1949: descoberta de massa de cromatina nas células interfásicas por Barr e Bertram; 1949: descoberta de massa de cromatina nas células interfásicas por Barr e Bertram; Cromatina sexual: presente nas femininas e ausentes na masculinas: Cromatina Sexual ou Corpúsculo de Barr; Cromatina sexual: presente nas femininas e ausentes na masculinas: Cromatina Sexual ou Corpúsculo de Barr;

3 Por que a monossomia do X causa as alterações fenotípicas características da Síndrome de Turner?? Por que a monossomia do X causa as alterações fenotípicas características da Síndrome de Turner??

4 Inativaçao do X: Introdução Inativaçao do X: Introdução Mecanismo normal Mecanismo normal Mulheres normais Mulheres normais Início durante vida embrionária. Início durante vida embrionária. X inativo Corpúsculo de Barr. X inativo Corpúsculo de Barr.

5 Número de corpúsculos de Barr= nº de cromossomos X por célula - 1 Corpúsculo de Barr

6 Hipótese de Lyon

7 Células femininas de mamíferos placentários apresentam apenas um cromossomo X transcricionalmente ativo. Células femininas de mamíferos placentários apresentam apenas um cromossomo X transcricionalmente ativo. Compensação de dose: Iguala expressão de genes ligados ao X em ambos os sexos Compensação de dose: Iguala expressão de genes ligados ao X em ambos os sexos

8 Processo de Inativação do X 1. Determinação randômica (aleatória) do padrão de inativação: Tanto o X materno quanto o X paterno podem sofrer inativação. Processo que ocorre na vida embrionária (13° - 16° dias - blastocisto) 2. Manutenção do padrão de inativação (fixado): Todas as células descendentes de uma mesma célula, mantém o mesmo cromossomo inativado.

9 Mosaicismo Somático Mulheres possuem duas populações celulares distintas em relação ao cromossomo X. Mulheres possuem duas populações celulares distintas em relação ao cromossomo X. Ex: Pelagem malhada dos gatos Ex: Pelagem malhada dos gatos

10

11 Processo de Inativação do X Xic (centro de inativação do X): Organiza a iniciação e a propagação do processo Organiza a iniciação e a propagação do processo Encontra-se em Xq13 Encontra-se em Xq13 Contém o gene XIST Contém o gene XIST

12 XIST Transcrito específico do X inativo Transcrito específico do X inativo Expresso apenas pelo alelo do X inativo Expresso apenas pelo alelo do X inativo Essencial para a função do Xic na iniciação da inativação Essencial para a função do Xic na iniciação da inativação Na ausência do XIST não há inativação Na ausência do XIST não há inativação Produto do XIST: RNAm não-codificante, que fica associado ao X inativo Produto do XIST: RNAm não-codificante, que fica associado ao X inativo

13 Expressão do XIST Determina o silenciamento dos outros genes do cromossomo X Determina o silenciamento dos outros genes do cromossomo X Tsix: região presente no XIC, que regula o gene XIST Tsix: região presente no XIC, que regula o gene XIST Xce: age na escolha de qual cromossomo X permanecerá ativo Xce: age na escolha de qual cromossomo X permanecerá ativo

14 Manutenção da Inativação do X XIST é essencial na iniciação da inativação, mas não é capaz de manter esse processo XIST é essencial na iniciação da inativação, mas não é capaz de manter esse processo Para que os genes inativados pelo XIST sejam assim mantidos, eles sofrem um processo de metilação Para que os genes inativados pelo XIST sejam assim mantidos, eles sofrem um processo de metilação

15 Epigenética A herança das informações com base na expressão do gene e não na seqüência de bases do DNA A herança das informações com base na expressão do gene e não na seqüência de bases do DNA

16 Compactação da Cromatina Relação inversa entre compactação e transcrição Relação inversa entre compactação e transcrição Acetilação: contribui para a descondensação Acetilação: contribui para a descondensação Metilação: contribui para a condensação Metilação: contribui para a condensação

17 Cromatina Ativa Cromatina Inativa Acetilação de Histonas Histonas acetiladas Histonas desacetiladas Metilação do DNA Não- metilado Metilado

18 Cromatina Ativa Cromatina Inativa Acetilação de Histonas Histonas acetiladas Histonas desacetiladas Metilação do DNA Não- metilado Metilado

19 Metilação Processo primariamente normal de inativação de diversos tipos de genes. Processo primariamente normal de inativação de diversos tipos de genes. Feito nas citosinas do DNA pela enzima DNA metiltransferase, sendo restrita ao dinucleotídeo CpG. Feito nas citosinas do DNA pela enzima DNA metiltransferase, sendo restrita ao dinucleotídeo CpG. Algumas histonas também participam do processo de manutenção da inativação associadas a metilação. Algumas histonas também participam do processo de manutenção da inativação associadas a metilação.

20 Metilação - Acetilação

21 A metilação também está relacionada com a expressão do XIST A metilação também está relacionada com a expressão do XIST Cromossomo X ativo Cromossomo X ativo XIST hipermetilado XIST hipermetilado Ausência de expressão Ausência de expressão

22 Genes que escapam à inativação Cerca de 25% dos genes escapam da inativação e expressam-se pelos cromossomos X ativo e inativo Cerca de 25% dos genes escapam da inativação e expressam-se pelos cromossomos X ativo e inativo 15% encontram-se ativos em de todas as células 15% encontram-se ativos em de todas as células 10 % encontram-se ativos apenas em alguns grupos de células 10 % encontram-se ativos apenas em alguns grupos de células Maioria estão em Xp Maioria estão em Xp The DNA sequence of the human X chromosome Nature 434, (17 March 2005)

23

24 Síndrome de Turner Se todos os genes do X inativado estivessem metilados, esses pacientes não teriam nenhuma característica clínica diferente da população normal. Se todos os genes do X inativado estivessem metilados, esses pacientes não teriam nenhuma característica clínica diferente da população normal.

25 Falha na inativação do X Em células embrionárias após o 13º-16º dia, a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal. Em células embrionárias após o 13º-16º dia, a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal. Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas. Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.

26 Inativação não-aleatória do X 1) LYONIZAÇÃO SELETIVA: Inativação preferencialmente do cromossomomo X que tem uma mutação. Inativação preferencialmente do cromossomomo X que tem uma mutação. Efeito benéfico Efeito benéfico Anomalias do X são melhores toleradas que as anomalias similares dos autossomos. Anomalias do X são melhores toleradas que as anomalias similares dos autossomos.

27 2) LYONIZAÇÃO NEGATIVA: Inativação preferencial do cromossomo X normal, permanecendo o X mutado na maioria dos cromossomos X ativos. Inativação preferencial do cromossomo X normal, permanecendo o X mutado na maioria dos cromossomos X ativos. Efeito negativo Efeito negativo Heterozigotas desenvolvem doenças recessivas ligadas ao X ( Hemofilia, Distrofia Muscular de Duchenne, Daltonismo) – (Heterozigotas manifestantes) Heterozigotas desenvolvem doenças recessivas ligadas ao X ( Hemofilia, Distrofia Muscular de Duchenne, Daltonismo) – (Heterozigotas manifestantes)

28 Inativação não aleatória gera expressividade variável de doenças ligadas ao cromossomo X em mulheres heterozigotas. Inativação não aleatória gera expressividade variável de doenças ligadas ao cromossomo X em mulheres heterozigotas. Fenótipo desde normal até amplamente afetado. Fenótipo desde normal até amplamente afetado.

29 GAMETOGÊNESE Reativação do cromossomo X previamente inativado na oocitogênese Reativação do cromossomo X previamente inativado na oocitogênese Enzima 5-azacitidina inibe a metilação da citosina Enzima 5-azacitidina inibe a metilação da citosina Expressão do gene XIST diminui Expressão do gene XIST diminui Reativação do X é fundamental para a manutenção da vida Reativação do X é fundamental para a manutenção da vida

30

31 Evolução Inativação do X por imprinting: mamíferos primitivos Inativação do X por imprinting: mamíferos primitivos Inativação aleatória do X: mamíferos placentários Inativação aleatória do X: mamíferos placentários

32 Evolução Força evolutiva por trás da inativação aleatória do X Força evolutiva por trás da inativação aleatória do X Hemizigotos (machos) são mais propensos a efeitos adversos do X mutante Hemizigotos (machos) são mais propensos a efeitos adversos do X mutante Inativação aleatória do X é uma vantagem seletiva Inativação aleatória do X é uma vantagem seletiva Fêmeas obtiveram um benefício na proteção contra potenciais mutações Fêmeas obtiveram um benefício na proteção contra potenciais mutações K Ng et al; Xist and the order of silencing; EMBO reports VOL 8, N°1, 2007

33 Retomando – Inativação do X Mecanismo normal em mulheres Mecanismo normal em mulheres Hipótese de Lyon – compensação de dose Hipótese de Lyon – compensação de dose Aleatório e fixo Aleatório e fixo XIST – essencial na inativação do X XIST – essencial na inativação do X Manutenção: METILAÇÃO Manutenção: METILAÇÃO Alterações na inativação aleatória Alterações na inativação aleatória (escape, falha, não-aleatória) Reversibilidade - gametogênese Reversibilidade - gametogênese

34 Inativação do X Expressão/silenciamento XIST METILAÇÃOMETILAÇÃO Cromossomo Inativo Cromossomo Ativo EXPRESSÃOEXPRESSÃO XIST Metilação

35 a, 624 genes were tested in nine Xi hybrids. Each gene is linearly displayed. Blue denotes significant Xi gene expression, yellow shows silenced genes, pseudoautosomal genes are purple, and untested hybrids remain white. Positions of the centromere (cen) and XIST are indicated. b, To determine whether heterogeneity is largely a property of a specific chromosome, three independently derived hybrids from one Xi chromosome (denoted 10 a, b, c) and two hybrids carrying another Xi chromosome (11 a, b) were isolated, and results for 19 genes are shown adjacent to results for the original nine Xi chromosomes. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females Nature 434, (17 March 2005)


Carregar ppt "INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X Metilação como evento regulatório João Rafael Victor Schmitt João Rafael Victor Schmitt Baseado no seminário de Cássio Santos."

Apresentações semelhantes


Anúncios Google