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Persistência do Canal Arterial Fernanda Carvalho Oliveira Coordenação: Elisa de Carvalho, Paulo R. Margotto MEDICINA – ESCS.

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1 Persistência do Canal Arterial Fernanda Carvalho Oliveira Coordenação: Elisa de Carvalho, Paulo R. Margotto MEDICINA – ESCS

2 Patent Ductus Arteriosus Clinical Relevance of Prostaglandins and Prostaglandin Inhibtors in PDA Pathophysiology and Treatment Cathy Hammerman, MD Department of Neonatology, Shaare Zedek Medical Center, Hebrew University, Jerusalem, Israel. CLIN PERINATOL 1995;22:457-79

3 Canal Arterial: Estrutura e Função Intra-útero: pulmão recebe apenas 10% do débito do VD. Intra-útero: pulmão recebe apenas 10% do débito do VD. 90% desvia dos pulmões não expandidos, fluindo diretamente para a aorta através do canal arterial 90% desvia dos pulmões não expandidos, fluindo diretamente para a aorta através do canal arterial Ao nascimento, este fluxo deve ser re-direcionado para o pulmão que assume a função de hematose anteriormente provida pela placenta. Ao nascimento, este fluxo deve ser re-direcionado para o pulmão que assume a função de hematose anteriormente provida pela placenta.

4 Canal Arterial: Estrutura e Função Estrutura do Canal Arterial: Estrutura do Canal Arterial: Adventícia Adventícia Camada média: camadas cilíndricas de músculo liso distribuídas em espirais de direções opostas Camada média: camadas cilíndricas de músculo liso distribuídas em espirais de direções opostas Lâmina interna: lâmina elástica entre a média e a íntima Lâmina interna: lâmina elástica entre a média e a íntima Íntima: camada endotelial com escasso tecido conjuntivo Íntima: camada endotelial com escasso tecido conjuntivo No último trimestre: No último trimestre: Dissociação íntima-média Dissociação íntima-média Migração de células musculares para o espaço subendotelial Migração de células musculares para o espaço subendotelial Formação de cistos mucosos e nódulos musculares Formação de cistos mucosos e nódulos musculares Diminuição / obliteração da luz Diminuição / obliteração da luz Processo ocorre na direção pulmonar-aórtica Processo ocorre na direção pulmonar-aórtica

5 Fechamento do Canal Arterial O fechamento do canal arterial ocorre em duas etapas: O fechamento do canal arterial ocorre em duas etapas: Constrição funcional após o nascimento Constrição funcional após o nascimento Fechamento anatômico (descrito anteriormente) Fechamento anatômico (descrito anteriormente) Constrição funcional em neonatos a termo: Constrição funcional em neonatos a termo: 20% até 24h 20% até 24h 82% até 48h 82% até 48h 100% até 96h 100% até 96h Até que haja fechamento anatômico, a re-abertura é possível Até que haja fechamento anatômico, a re-abertura é possível

6 Fechamento do Canal Arterial A fase de constrição funcional é responsiva a estímulos bioquímicos e metabólicos: A fase de constrição funcional é responsiva a estímulos bioquímicos e metabólicos: Oxigênio Oxigênio Prostaglandinas Prostaglandinas Oxigênio: principal fator para fechamento do canal após o nascimento Oxigênio: principal fator para fechamento do canal após o nascimento O2 oxida citocromo (sensor) ATP contração da musculatura lisa do ducto. O2 oxida citocromo (sensor) ATP contração da musculatura lisa do ducto. O2 mudança conformacional em no citocromo p450 sinal para síntese de Endotelina-1 potente vasoconstrictor do ducto arterial. O2 mudança conformacional em no citocromo p450 sinal para síntese de Endotelina-1 potente vasoconstrictor do ducto arterial. A responsividade do ducto ao oxigênio é inversamente proporcional à maturidade gestacional A responsividade do ducto ao oxigênio é inversamente proporcional à maturidade gestacional Ca++

7 Fechamento do Canal Arterial Prostaglandinas: substâncias vasoativas derivadas do ácido araquidônico Prostaglandinas: substâncias vasoativas derivadas do ácido araquidônico São importantes mediadores do tônus muscular liso. São importantes mediadores do tônus muscular liso. PGE2: provavelmente é o principal mediador do relaxamento do canal PGE2: provavelmente é o principal mediador do relaxamento do canal Embora produzida em pequena quantidade, o ducto arterial é extremamente sensível à PGE2 Embora produzida em pequena quantidade, o ducto arterial é extremamente sensível à PGE2 Dúvida!! A produção de PGE2 ocorre predominantemente em altas tensões de oxigênio sendo inibida em baixas tensões de oxigênio!! Dúvida!! A produção de PGE2 ocorre predominantemente em altas tensões de oxigênio sendo inibida em baixas tensões de oxigênio!!

8 Fechamento do Canal Arterial PGI2 : é a principal prostaglandina produzida pelo canal arterial PGI2 : é a principal prostaglandina produzida pelo canal arterial Menos potente (3x) que a PGE2, porém mais abundante (10x) Menos potente (3x) que a PGE2, porém mais abundante (10x) Ao contrário da PGE2, a síntese de PGI2 aumenta em condições hipóxicas (associadas com a persistência do canal arterial) Ao contrário da PGE2, a síntese de PGI2 aumenta em condições hipóxicas (associadas com a persistência do canal arterial) A maior produção é feita pelas células musculares lisas nas áreas espessadas da camada íntima do ducto. A maior produção é feita pelas células musculares lisas nas áreas espessadas da camada íntima do ducto. Provavelmente exerce papel mais importante na regulação da patência do canal arterial do regulação da patência do canal arterial do que se creditava até então.

9 Fechamento do Canal Arterial Os sistemas mediados por prostaglandinas e oxigênio não funcionam independentemente! Os sistemas mediados por prostaglandinas e oxigênio não funcionam independentemente! Principais teorias para o fechamento normal e espontâneo do canal arterial: Principais teorias para o fechamento normal e espontâneo do canal arterial: Resposta contrátil da musculatura lisa do ducto diretamente ao aumento das tensões de oxigênio Resposta contrátil da musculatura lisa do ducto diretamente ao aumento das tensões de oxigênio Diminuição nos níveis de prostaglandinas vasodilatadoras, tanto por redução da síntese como por catabolismo aumentado Diminuição nos níveis de prostaglandinas vasodilatadoras, tanto por redução da síntese como por catabolismo aumentado Redução das sensibilidade do ducto ás prostaglandinas vasodilatadoras Redução das sensibilidade do ducto ás prostaglandinas vasodilatadoras Aumento da sensibilidade do ducto aos efeitos contráteis do oxigênio Aumento da sensibilidade do ducto aos efeitos contráteis do oxigênio Sinergismo entre prostaglandinas e oxigênio ao nível de biossíntese e/ou resposta orgânica Sinergismo entre prostaglandinas e oxigênio ao nível de biossíntese e/ou resposta orgânica

10 Persistência do Canal Arterial (PCA) Ocorre em: Ocorre em: 40% dos neonatos com peso de nascimento inferior a 2000g 40% dos neonatos com peso de nascimento inferior a 2000g 80% dos neonatos com peso de nascimento inferior a 1200g 80% dos neonatos com peso de nascimento inferior a 1200g Os mecanismos de fechamento do canal arterial não funcional efetivamente, levando à PCA. Os mecanismos de fechamento do canal arterial não funcional efetivamente, levando à PCA. Fisiopatologia: aumento progressivo do volume de sangue desviado via CA aumento progressivo do débito de VE e pressão diastólica dilatação ventricular. Fisiopatologia: aumento progressivo do volume de sangue desviado via CA aumento progressivo do débito de VE e pressão diastólica dilatação ventricular.

11 Persistência do Canal Arterial (PCA) Os sinais clínicos progridem por vários dias atingindo uma fase latente, em que a progressão cessa. Os sinais clínicos progridem por vários dias atingindo uma fase latente, em que a progressão cessa. Necessidade de O2 suplementar Necessidade de O2 suplementar PCO2 PCO2 Episódios de apnéia Episódios de apnéia Sopro sistólico característico Sopro sistólico característico Complicações: Complicações: Incidência aumentada de broncodisplasia pulmonar Incidência aumentada de broncodisplasia pulmonar ICC ICC Hipoperfusão renal Hipoperfusão renal Isquemia cerebral Isquemia cerebral Enterocolite necrosante Enterocolite necrosante

12 Persistência do Canal Arterial (PCA) Efeitos da hipóxia: Efeitos da hipóxia: Prematuros estão mais sujeitos à hipóxia devido à imaturidade pulmonar. Prematuros estão mais sujeitos à hipóxia devido à imaturidade pulmonar. Contribui para a dilatação do ducto por efeito independente sobre a musculatura lisa do ducto Contribui para a dilatação do ducto por efeito independente sobre a musculatura lisa do ducto Há ainda aumento de PGI2 sob condições hipóxicas. Há ainda aumento de PGI2 sob condições hipóxicas. Níveis de PGs: aumento local de PGE2 e PGI2 Níveis de PGs: aumento local de PGE2 e PGI2 Efeito mediado pela maturidade: os vasos prematuros apresentam contratilidade ineficiente em resposta ao O2 Efeito mediado pela maturidade: os vasos prematuros apresentam contratilidade ineficiente em resposta ao O2

13 Ducto Silencioso Ocorre em neonatos com peso de nascimento inferior a 1000g Ocorre em neonatos com peso de nascimento inferior a 1000g Corresponde à evidência ecográfica de shunt esquerda- direita pelo canal arterial sem sopro ou sintomatologia Corresponde à evidência ecográfica de shunt esquerda- direita pelo canal arterial sem sopro ou sintomatologia Correlaciona-se fortemente com o desenvolvimento mais tardiamente de PCA sintomática Correlaciona-se fortemente com o desenvolvimento mais tardiamente de PCA sintomática Não implica em precocidade dos sintomas ou gravidade Não implica em precocidade dos sintomas ou gravidade

14 Surfactante e PCA Surfactante rápida da resistência vascular pulmonar rápido aumento do shunt D-E aumento da prevalência de PCA Surfactante rápida da resistência vascular pulmonar rápido aumento do shunt D-E aumento da prevalência de PCA Fluxo sanguíneo pulmonar aumentado Fluxo sanguíneo pulmonar aumentado Aumenta o risco de hemorragia pulmonar (inversamente proporcional à idade gestacional) Aumenta o risco de hemorragia pulmonar (inversamente proporcional à idade gestacional)

15 Indometacina É inibidor não seletivo da ciclooxigenase É inibidor não seletivo da ciclooxigenase Inibe a síntese de todas as prostaglandinas (vasodilatadoras ou constrictoras) Inibe a síntese de todas as prostaglandinas (vasodilatadoras ou constrictoras) Administração endovenosa Administração endovenosa Eliminação: Eliminação: 10% renal sem metabolismo, 10% renal sem metabolismo, 90% pela via biliar (sofre re-circulação entero-hepática) 90% pela via biliar (sofre re-circulação entero-hepática)

16 Inibição Pré-Natal das PGs A Indometacina, por sua atuação na diminuição da contratilidade da musculatura lisa, é utilizada na tocólise A Indometacina, por sua atuação na diminuição da contratilidade da musculatura lisa, é utilizada na tocólise Atravessa livremente a barreira placentária inibindo a síntese fetal de PGs Atravessa livremente a barreira placentária inibindo a síntese fetal de PGs Constricção intra-utero do canal arterial Constricção intra-utero do canal arterial Aumento da camada média muscular da artéria pulmonar e alterações degenerativas em músculos papilares de válvula tricúspide Aumento da camada média muscular da artéria pulmonar e alterações degenerativas em músculos papilares de válvula tricúspide

17 Inibição Pré-Natal das PGs Maior incidência de PCA Maior incidência de PCA Menor responsividade ao tratamento Menor responsividade ao tratamento Reduzida habilidade contrátil do ducto, ( constrição precoce dano isquêmico e lesão da camada muscular do vaso ) Reduzida habilidade contrátil do ducto, ( constrição precoce dano isquêmico e lesão da camada muscular do vaso ) Pode levar à hipertensão pulmonar persistente no neonato, ICC intra-útero ou óbito fetal. Pode levar à hipertensão pulmonar persistente no neonato, ICC intra-útero ou óbito fetal. Outros efeitos mediados pela inibição das PGs: broncodisplasia pulmonar, oligúria levando a oligoâmnio, enterocolite necrosante, perfuração ileal, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular. Outros efeitos mediados pela inibição das PGs: broncodisplasia pulmonar, oligúria levando a oligoâmnio, enterocolite necrosante, perfuração ileal, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular.

18 Indometacina Profilática O fechamento profilático tem sido recomendado para reduzir as seqüelas pulmonares em neonatos de muito baixo peso (<1000g) O fechamento profilático tem sido recomendado para reduzir as seqüelas pulmonares em neonatos de muito baixo peso (<1000g) Neonatos tratados ao primeiro sinal de PCA (sopro assintomático) apresentam redução na incidência de shunt sintomático ou necessidade de tratamento cirúrgico em comparação aos neonatos tratados apenas após shunt hemodinamicamente significativo. Neonatos tratados ao primeiro sinal de PCA (sopro assintomático) apresentam redução na incidência de shunt sintomático ou necessidade de tratamento cirúrgico em comparação aos neonatos tratados apenas após shunt hemodinamicamente significativo.

19 Indometacina Profilática Profilaxia de hemorragia intra-cerebral: alguns estudos demonstram redução da incidência. Profilaxia de hemorragia intra-cerebral: alguns estudos demonstram redução da incidência. Porém o uso de indometacina pré-natal aumenta a incidência de leucomalácia periventricular (mais indicativa de injúria isquêmica e mau prognóstico a longo prazo) Porém o uso de indometacina pré-natal aumenta a incidência de leucomalácia periventricular (mais indicativa de injúria isquêmica e mau prognóstico a longo prazo) Com o uso pré-natal, ocorre ainda redução de 25 a 60% no fluxo sanguíneo da artéria cerebral e velocidade de fluxo sanguíneo cerebral. Com o uso pré-natal, ocorre ainda redução de 25 a 60% no fluxo sanguíneo da artéria cerebral e velocidade de fluxo sanguíneo cerebral.

20 Novas Abordagens Terapêuticas Indometacina por tempo prolongado (5 a 7 dias) Indometacina por tempo prolongado (5 a 7 dias) Com o tratamento convencional 20 a 30% não respondem e 20 a 35% re-abrem. Com o tratamento convencional 20 a 30% não respondem e 20 a 35% re-abrem. Com o tratamento prolongado há redução das recorrências e da Com o tratamento prolongado há redução das recorrências e da necessidade de tratamento cirúrgico necessidade de tratamento cirúrgico Indometacina contínua Indometacina contínua O uso convencional leva à vasoconstrição de outros leitos vasculares com efeitos de hipoperfusão especialmente cerebral O uso convencional leva à vasoconstrição de outros leitos vasculares com efeitos de hipoperfusão especialmente cerebral A administração lenta, alivia mas não elimina a redução do fluxo cerebral induzida pela indometacina A administração lenta, alivia mas não elimina a redução do fluxo cerebral induzida pela indometacina O uso contínuo parece eliminar esse efeito O uso contínuo parece eliminar esse efeito

21 Corticóides e o Canal Arterial Glicocorticóides induz síntese de lipomodulina inibe fosfolipase A diminuição da liberação de ác. Araquidônico inibição da produção de PGs. Glicocorticóides induz síntese de lipomodulina inibe fosfolipase A diminuição da liberação de ác. Araquidônico inibição da produção de PGs. Aumenta responsividade do ducto ao efeito constritor do oxigênio Aumenta responsividade do ducto ao efeito constritor do oxigênio Reduz sensibilidade do ducto às PGs vasodilatadoras Reduz sensibilidade do ducto às PGs vasodilatadoras Estimula enzima responsável pela degradação de PGE2 Estimula enzima responsável pela degradação de PGE2 Apresenta efeito sinérgico com a indometacina no fechamento do CA em prematuros Apresenta efeito sinérgico com a indometacina no fechamento do CA em prematuros A terapia combinada é uma opção nos casos refratários à monoterapia com indometacina. A terapia combinada é uma opção nos casos refratários à monoterapia com indometacina.

22 Outros Inibidores de PGs Ibuprofeno Ibuprofeno Ácido Mefenâmico Ácido Mefenâmico Ethamsylate Ethamsylate 15-hidroperoxy arachidonic acid 15-hidroperoxy arachidonic acid

23 PCA em Neonatos à Termo Incidência: 0,04% Incidência: 0,04% Segunda causa de cardiopatia congênita Segunda causa de cardiopatia congênita Corresponde a 10% de todas as cardiopatias em neonatos à termo Corresponde a 10% de todas as cardiopatias em neonatos à termo Anormalidade estrutural do ducto Anormalidade estrutural do ducto Musculatura defeituosa Musculatura defeituosa Ausência de fibras simpáticas na parede do ducto Ausência de fibras simpáticas na parede do ducto Não responde às influências bioquímicas que normalmente induzem o fechamento Não responde às influências bioquímicas que normalmente induzem o fechamento Tendência a não responderem à indometacina Tendência a não responderem à indometacina

24 Obrigada!

25 Bibliografia 1. Amato M, Huppi PS, Markus D: Prophylaxis of patent ductus arteriosus using ethamsylate in preterms treated with exogenous surfactant. Acta Paediatr 81: , Baerts W, Fetter WP, Hop WC, et al: Cerebral lesions in preterm infants after tocolytic indomethacin. Dev Med Child Neurol 32: , Coceani F, Kelsey L: Endothelin-1 release from lamb ductus arteriosus: Relevance to postnatal closure of the vessel. Can J Physiol Pharmacol 69: , Consetino F, Sill JC, Katusic ZS: Role of superoxide anions in the mediation of endothelium dependant contractions. Hypertention 23: , Covert R, Dusick A, Shcreiber M, et al: Pulmonary hemorrhage in VLBW infants is associated with earlier onset of patent ductus arteriosus and later treatment with indomethacin. Pediatr Res 35:220A, 1994.

26 6. Edwards A, Wyatt J, Richardson C, et al: Effects of indomethacin of cerebral hemodynamics in very preterm infants. Lancet 335: , Eronen M, Pesonen E, Kurki T, et al: Increased incidence of bronchopulmonary dysplasia after antenatal administration of indomethacin to prevent preterm labor. J Pediatr 124: , Friedman CA, Temple DM, Wender DF, et al: Metabolism ad disposition of indomethacin in preterm infants. Dev Pharmacol Ther 17:1-7, Hammerman C, Aramburo MJ: Effects of hyperventilation on prostacyclin formation and on pulmonary vasodilatation after GBS induced pulmonary hypertention. Pediatr REs29: , Hammerman C, Zangen D: Indomethacin and apnea of prematurity. Crit Care Med 21: , 1993.

27 11. Lim MK, Hanretty K, Houston AB, et al: Intermittent ductal patency in healthy newborn infants: Demonstrantion by colour Doppler flow mapping Arch Dis Child 67:1218, Major CA, Lewis DF, Harding JÁ, et al: Tocolysis with incomethacin increases the incidence of necrotizing enterocolitis in the lowbirthweight neonate. Am J Obst Gynecol 170: , Ment LR, Oh W, Ehrenkranz RA, et al: Indomethacin and prevention of intraventricular hemorrage. Pediatrics 93: , Nakanishi T, Gu H, Hagiwara N, et al: Mechanisms of oxygen induced contraction of ductus aretiosus isolated from the fetal rabbit. Circ Res 72: , Norton M, Merrill J, Cooper B, et al: Neonatal complications after the administration of indomethacin form preterm laber. N Engl J Med 329: , 1993.


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