Propriedades estruturais e ação dos fármacos

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1 Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Química Medicinal Farmacêutica Propriedades estruturais e ação dos fármacos

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Introdução Ação dos fármacos: interação entre o fármaco e o sítio de ligação biológico  Fase farmacodinâmica. FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA Desintegração da forma farmacêutica Dissolução da substância ativa Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Interação fármaco-receptor no tecido alvo DOSE ORAL EFEITO

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Propriedades estruturais: influenciam na interação entre o fármaco e o sítio de ligação

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Classificação dos fármacos de acordo com o tipo de interação entre o fármaco e a biofase: Fármacos estruturalmente inespecíficos; Fármacos estruturalmente específicos.

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Fármacos estruturalmente inespecíficos Efeito biológico depende única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas coeficiente de partição, pKa Ex: Anestésicos gerais administrados por inalação Mecanismo de ação (mais aceito): alterações de biomembranas lipoprotéicas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do SNC. Atuam por interações do tipo van der Waals. > lipossolubilidade, > potência

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Tabela 1: Correlação entre propriedades físico-químicas e a atividade biológica dos fármacos estruturalmente inespecíficos CAM50 = Concentração alveolar mínima para provocar imobilidade em 50% dos pacientes

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Influência da modificação estrutural no mecanismo de ação dos barbitúricos pentobarbital e tiopental

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Fármacos estruturalmente específicos Seu efeito farmacológico se deve à interação específica da micromolécula (fármaco, ligante endógeno) com determinada biomacromolécula (receptor ou biorreceptor). Esta interação é dependente da estrutura do fármaco (arranjo espacial dos grupamentos funcionais), que deve ser complementar ao sítio de ligação localizado na macromolécula.

9 Interação fármaco-receptor (micromolécula-biomacromolécula)

10 Interação clorambucil-DNA (micromolécula-biomacromolécula)

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Modelo chave-fechadura: Chaves = Micromoléculas (ligantes endógenos, fármacos) Fechadura = Biomacromolécula Buraco da fechadura = Sítio de ligação Modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-receptor:

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Modelo chave-fechadura: 1 – Chave original: agonista natural → ligante endógeno ou substrato natural de uma enzima Resposta biológica

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Modelo chave-fechadura: 2 – Chave modificada: agonista modificado (fármaco sintético ou natural) → semelhante à chave original, complementar ao sítio receptor Resposta biológica similar ao agonista natural (Fármaco agonista) Afinidade Atividade intrínseca

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Modelo chave-fechadura: 3 – Chave falsa: antagonista (fármaco sintético ou natural) → propriedades estruturais mínimas para que tenha acesso à fechadura, mas não permite a abertura da porta  Se liga ao receptor mas não é capaz de promover resposta biológica, bloqueando a ação do agonista endógeno ou modificado (Fármaco antagonista) Afinidade Atividade intrínseca

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a) a afinidade do ligante pelo receptor, isto é, a capacidade da micromolécula em complexar com o sítio de ação; b) a atividade intrínseca resultante da interação ligante-receptor, isto é, a resposta biológica observada. Pode ser expressa em termos de eficácia intrínseca (e).

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Tabela 2: Afinidade e atividade intrínseca de ligantes de receptores benzodiazepínicos CI50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores.

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Agonistas Possuem estruturas semelhantes àquelas do ligante endógeno. Interagem com o receptor e desencadeia a resposta positiva deste, isto é, o mesmo efeito do ligante endógeno. e = 1.

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Agonista R (% máx) 100 a b 50 Log dose Curva Log dose-resposta para a) Acetilcolina e b) Propionilcolina em porco da Guiné.

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Tabela 2: Exemplos de estruturas de agonistas de alguns receptores comuns

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Tabela 3: Compostos agonistas do neurotransmissor acetilcolina usados em pesquisa (atividade: fração molar necessária para dar o mesmo grau de potência da acetilcolina)

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Agonistas parciais Na ausência do agonista endógeno, os agonistas parciais exibem o mesmo tipo de resposta que o ligante endógeno, porém, em menor intensidade. 0 ≤ e ≤ 1. Na presença do ligante endógeno, irão atuar de maneira competitiva, semelhante aos antagonistas, diminuindo a ação do ligante endógeno. A maioria dos fármacos pertence a este grupo.

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Agonista parcial R (% máx) 100 c a 80 b 50 Log conc. Interação de agonista e agonista parcial a) Agonista; b) Agonista parcial; c) Conc. fixa do agonista com concentrações crescentes de agonista parcial

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Antagonistas Agem inibindo um receptor e são usados para reduzir o efeito do ligante endógeno. Possuem, em geral, pouca semelhança com o ligante endógeno do receptor. e = 0. Podem ter ação competitiva ou não-competitiva, dependo da natureza do receptor.

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Antagonista competitivo: Interação com o receptor é reversível. Quanto maior a concentração do antagonista, maior será a concentração do agonista necessária para se obter a resposta máxima. Antagonista não-competitivo: Interação com o receptor é irreversível. Sua ação independe da concentração do agonista. Quanto maior a concentração do antagonista não-competitivo, menor é a resposta máxima do agonista.

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Antagonista competitivo R (% máx) 100 a b c d 50 Log conc. Histamina Curva atividade x log concentração de Histamina na presença de Cimetidina em átrio de porco da Guiné. a) Controle; b) 2 nM cimetidina; c) 6 nM cimetidina; d) 18 nM cimetidina

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Agonista-antagonista Apresenta efeito agonista em um determinado receptor e efeito antagonista em outro receptor da mesma classe (grupo de receptores). Ex: Receptores opióides m, k, d; receptores H1, H2 e H3 da histamina.

27 INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR FORÇAS QUÍMICAS ENVOLVIDAS

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Forças intermoleculares na interação fármaco-receptor As forças envolvidas na interação fármaco-receptor são: Forças eletrostáticas, Forças de van der Waals (dispersão de London), Forças hidrofóbicas, Transferência de carga, Ligações de hidrogênio, Ligações covalentes. O grau de afinidade e a especificidade da interação dependem destas forças.

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1) Forças eletrostáticas aa básicos: arginina, lisina aa ácidos: ác. glutâmico, ác. aspártico pH fisiológico: aminoácidos ionizados As interações eletrostáticas dependem da constante dielétrica (e) do meio e da distância entre as cargas. Meio fisiológico: H2O: e = 80 (elevada). Solvata os íons, estabilizando os grupos polarizáveis ou carregados, e diminui a força de atração dos grupos carregados.

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Tipos de forças eletrostáticas: a) íon-íon (interação iônica): E = 5 a 10 kcal/mol b) íon-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol c) dipolo-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol

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Interações iônicas

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Reconhecimento molecular do flurbiprofeno (9) pelo resíduo Arg120 do sítio ativo da PGHS, via interação iônica (COO- do flurbiprofeno e guanidina ionizado da arginina) Interação iônica reforçada por uma ligação de hidrogênio: ~ 10 kcal/mol

33 Interações íon-dipolo e dipolo-dipolo
Propriedades estruturais e ação dos fármacos Interações íon-dipolo e dipolo-dipolo

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Reconhecimento molecular da PGH2 (10) pelo resíduo Fe-Heme do sítio ativo da tromboxana sintase, via interação íon-dipolo Conversão da PGH2 em TXA2 (tromboxana A2)

35 Ligação da acetilcolina no sítio catalítico da acetilcolinesterase
Propriedades estruturais e ação dos fármacos Ligação da acetilcolina no sítio catalítico da acetilcolinesterase (dipolo-dipolo)

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2) Forças de van der Waals (forças de dispersão de London) Moléculas apolares apresentando dipolos induzidos momentâneos se aproximam, resultando em uma flutuação local transiente (10-6 s) de densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes. Pode ocorrer em ligações C-H ou C-C de cadeias apolares. E = 0,5 a 1 kcal/mol.

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Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbono-hidrogênio (van der Waals)

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Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbono-carbono (van der Waals)

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3) Interações hidrofóbicas Interações apolares entre cadeias, promovendo a saída de água de solvatação entre estas. Ocorre um ganho entrópico, levando a um sistema mais desorganizado. E = 1 a 4 kcal/mol.

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Reconhecimento molecular do PAF (11) via interações hidrofóbicas com a bolsa lipofílica de seu receptor

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4) Transferência de carga E = 1-7 kcal/mol d+ d-

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5) Ligação de hidrogênio Ocorre entre heteroátomos eletronegativos (O, N) e átomos de hidrogênio ligados a átomos ou grupos elétron-retiradores (H-O, H-N, H-CF2). É um tipo de interação dipolo-dipolo. E = ~ 5 kcal/mol É a mais importante interação não-covalente existente nos sistemas biológicos.

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6) Ligação covalente Se deve à formação de ligações  entre o fármaco e o sítio de ligação. Os complexos fármaco-receptor são raramente desfeitos, levando, na maioria dos casos, à inibição enzimática irreversível ou inativação do receptor. E = 50 a 150 kcal/mol São pouco comuns.

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Ex: carbamatos e organofosforados (anticolinesterásicos), antitumorais, antibióticos b-lactâmicos.

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Inibição pseudo-irreversível

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Antibióticos b-lactâmicos:

49 Fatores estereoquímicos envolvidos na interação fármaco-receptor
Propriedades estruturais e ação dos fármacos Fatores estereoquímicos envolvidos na interação fármaco-receptor O biorreceptor apresenta, na grande maioria dos casos, um sítio de ligação específico para um determinado ligante. Fatores importantes na interação fármaco-biorreceptor: o volume, as conformações e a configuração (absoluta e relativa) das moléculas (arranjo espacial) e as distâncias interatômicas entre os grupos funcionais presentes.

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1) Volume do ligante

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2) Conformação A conformação se refere ao arranjo espacial das moléculas, variável, devido à rotação das ligações sigma. Confôrmeros: São representações moleculares que se encontram em equilíbrio tão rápido que sob condições comuns, não podem ser isoladas. Pode ser convertida de uma para outro mediante rotação e deformação de ligações, mas não ruptura.

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4-Fenilpiperidina (petidina)

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3) Configuração Configuração absoluta Relativo à quiralidade das moléculas (isomeria R, S) Devido à natureza quiral dos aminoácidos, que constituem a maioria das macromoléculas receptoras e alvos terapêuticos, os fármacos enantioméricos, na maioria das vezes, apresentam diferentes atividades biológicas.

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Enantiômeros: imagens especulares não superponíveis, que apresentam as mesmas propriedades físico-químicas, exceto pelo desvio da luz polarizada (e atividades biológicas). IUPAC: eutômero = enantiômero terapêuticamente útil; distômero = enantiômero que apresenta menor afinidade.

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Piutti, 1886: R- e S-Asparagina: diferentes propriedades organolépticas  diferentes modos de interação com o receptor das papilas gustativas (+)-asparagina: sabor doce (-)-asparagina: sem sabor

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* Usada na forma racêmica (R+S)  má formação de fetos. Efeito devido ao isômero S.

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Tabela 4: Variações das atividades de estereoisômeros (enantiômeros):

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Diferenças de propriedades farmacocinéticas entre enantiômeros:

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Dose do fármaco Seletividade da membrana Metabolismo seletivo Receptores não específicos, sítios de perda (ex: tecido adiposo) Resposta desejada Receptor do fármaco Fases seletivas em que os isômeros ópticos estão sujeitos antes da resposta biológica

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Teoria dos três pontos (Easson e Stedman): Possível explicação para potências diferentes para isômeros Mais ativo Menos ativo

62 Atividade comparada a S-(+)-epinefrina
Propriedades estruturais e ação dos fármacos Mais ativo Menos ativo Atividade comparada a S-(+)-epinefrina Interação fármaco-receptor da R-(-)-epinefrina, S-(+)-epinefrina e N-metildopamina

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* R-Propanolol: menor atividade que o isômero S, efeito colateral indesejado de inibição da conversão do hormônio da tireóide tiroxina à tri-iodotiroxina

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Diastereoisômeros: apresentam mais que um centro quiral e não são imagens especulares. Podem apresentar diferentes atividades biológicas.

65 Propriedades estruturais e ação dos fármacos
* * * * * * * * * * * * * * Exempos de fármacos quirais com dois ou mais centros assimétricos.

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Configuração relativa Relativo à posição dos grupos em derivados olefínicos ou cíclicos. Posição dos grupamentos farmacofóricos de um ligante cíclico ou olefínico: isomeria cis-trans ou Z-E.

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Mais ativo Isômeros geométricos da triprolidina

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4) Distâncias interatômicas Ex: antibacterianos sulfonamidas e PABA.

73 Química Medicinal Farmacêutica
E por hoje é só... Boa semana!!!