TOXICOCINÉTICA Prof. Dr. Vitório dos Santos Junior FONTE: UNICAMP

Apresentação em tema: "TOXICOCINÉTICA Prof. Dr. Vitório dos Santos Junior FONTE: UNICAMP"— Transcrição da apresentação:

1 TOXICOCINÉTICA Prof. Dr. Vitório dos Santos Junior FONTE: UNICAMP
CENTRO SUPERIOR DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA

2 FASES DA INTOXICAÇÃO Toxicocinética Toxicodinâmica
Agente Químico no Local de ação Dose do agente químico administrada Resposta Tóxica Relaciona a dose-externa com a quantidade enviada ao órgão-alvo Biodisponibilidade - Depuração Meia-vida - Acúmulo Relaciona a dose-interna com a resposta do órgão-alvo Ativação - Destoxificação Citoproteção - Homeostase

3 FASES DA INTOXICAÇÃO Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta Toxicante A L C N E Absorção Distribuição para o alvo Ativação Eliminação pré-sistêmica Excreção Destoxicação Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e macromoléculas) ou sítio-alvo de ação Toxicante Final

4 Toxicodinâmica Ação do agente tóxico sobre o organismo; O agente tóxico interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico.

5 Principais mecanismos em Toxicologia Inibição irreversível de enzimas
Inseticidas organo-fosforados  inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE). Impedem que a acetilcolina (Ach) seja degradada em colina e ácido acético, após transmitir o impulso nervoso através da sinapse. Acúmulo de Ach  os efeitos tóxicos decorrentes deste acúmulo.

6 Inibição reversível de enzimas
Anti-metabólitos  quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima. AT é captado pela enzima  não consegue ser transformado por ela  interrompe reações metabólicas essenciais para o organismo. O próprio organismo ao final da exposição é capaz de revertê-la, em velocidade não muito lenta.

7 Seqüestro de metais essenciais
Vários metais atuam como cofatores em vários sistemas enzimáticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-redução: Fe, Cu, Zn, Mn e Co Alguns ATs podem atuar como quelantes  ligam ou seqüestram os metais  impedem que eles atuem como cofatores enzimáticos. Ex.: ditiocarbomatos. Ligam-se a metais  formam complexos lipossolúveis  impedem a ação enzimática.

8 Interferência com o transporte de oxigênio
Hemoglobina (Hb)  constituída de uma parte protéica (globina) e outra não protéica (heme- Fe2+ ligada a quatro moléculas de protoporfirina) Ferro  6 valências  restam ainda 2  uma é ligada à globina formando a hemoglobina  outra (a 6a) é ligada ao O2 (HbO2)

9 Interferência com o sistema genético
Ação citostática Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular  interfere no crescimento do tecido. Distintos mecanismos  inibição enzimática, encaixe entre as duplas hélices do DNA (alquilantes) ou intercalaram-se entre as base de cada hélice e inibem o crescimento celular  usadas no tratamento do câncer (não tem ação seletiva)

10 Ação mutagênica e carcinogênica
Ats alterarem o código genético  se ocorrer em células germinativas  efeito mutagênico. Dificuldade de identificar esses ATs

11 Ação carcinogênica ATs provocam alterações cromossômicas  reprodução acelerada  células alteradas
Mecanismo não totalmente conhecido  duas fases distintas: fase de iniciação, promoção. - Iniciação  AT promove alteração no DNA  origina a célula neoplástica (período de latência)

12 Teratogênese  ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto  desenvolvimento defeituoso ou incompleto

13 Interferência com as funções gerais das células
- Interferência com o transporte de oxigênio e nutrientes para as células  AT se acumula na membrana  impede passagem destes nutrientes Células mais sensíveis  SNC

14 Interferência com a neurotransmissão
Inibição enzimática ATs atuam nos neurotransmissores  pré- sináptico, sináptico e/ou pós-sináptico Ex.: Bloqueio na síntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercúrio) Inibição da liberação pré-sináptica dos neurotransmissores (toxina botulínica - Clostridium botulinum) Estimulação da liberação de neurotransmissores (anfetamina)

15 Irritação direta dos tecidos
ATs reagem quimicamente no local de contato  irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar Ex.: gases irritantes (NO2, Cl) e lacrimogênicos (acroleína, Br, Cl)

16 Alergia química (sulfonamidas)
Após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno Histamina e bradicinina  responsáveis pela sintomatologia alérgica

17 Importância Fornece a base para interpretação dos dados toxicológicos;
Auxilia na determinação do risco; Estabelece procedimentos para previnir; Auxilia no desenvolvimento de tratamentos; Auxilia no desenvolvimento de drogas e pragicidas.

18 Interação com a molécula-alvo Alteração do ambiente biológico
Toxicante Alcance do órgão-alvo Interação com a molécula-alvo Alteração do ambiente biológico Disfunção Celular, injuria Toxicidade Dano

19 Barreiras Absorção X Eliminação Pré-sistêmica
Absorção: transferência de um agente químico do local de exposição para a circulação sistêmica Eliminação: Mucosa gastrointestinal Figado Pulmões Efeito adverso nos órgãos envolvidos na eliminação

20 Barreiras Distribuição para o alvo X longe do alvo Facilitadores:
Porosidade do endotélio Transporte através da membrana Acúmulo em organelas Ligação intracelular irreversível

21 Transporte Passivo Difusão Facilitado Ativo

22

23 Barreiras Distribuição para o alvo X longe do alvo Dificultadores:
Ligação com proteínas plasmáticas Barreiras especializadas (porosidade cerebro) Sítios de armazenamento Associação com proteínas intracelulares Exportação pelas células

24 Barreiras Excreção X reabsorção Vias de excreção e reabsorção
Fígado e Rim

25 Barreiras Toxicação X Destoxificação
Biotrasformação e formação de substâncias secundárias Toxicante final pode ser mais ou menos tóxico

26 Contaminantes Toda a substância química é potencialmente tóxica
Se este potencial vai ou não se transformar em risco depende da: Dose recebida Sensibilidade do receptor a concentração recebida Via de contato

27 Conceitos Intoxicação: conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilíbrio orgânico promovido pela ação de uma substância tóxica. Estado patológico

28 Classificação Duração da exposição: Curto Prazo (intoxicação aguda)
Menor tempo de exposição (<24h) Absorção rápida Efeito rápido (morte ou cura)

29 Classificação Duração da exposição: Médio prazo (intoxicação subaguda)
Freqüentes ou repetidas por vários dias Efeito médio: sintomas demoram semanas para aparecer

30 Classificação Duração da exposição: Longo prazo (intoxicação crônica)
Exposições repetidas durante longo período (anos) Os sintomas aparecem em dois mecanismos distintos:

31 Classificação Acumulação Absorção Acumulação Excreção
Acumulação = Absorção - Excreção

32 Acumulação Limiar do efeito tóxico
Início das Alterações bioquímicas e fisiológicas D Morte Aparecimento dos sintomas C A B

33 Exemplo DDT Exposiçào prolongada
Acumulo no tecido adiposo sem aparente efeito metabólico Jejum – Mobilização do tecido adiposo Efeito tóxico no sistema nervoso central

34 Classificação Adição Efeito tóxico causado por exposições repetidas
Sem acumulação

35 Adição Morte Surgimento dos sintomas C
Alterações bioquimicas e fisiológicas se acentua a cada exposição B A

36 Exemplo Dissulfeto de Carbono (CS2) – usado em defensivos agricolas e fabricação de celofane, rayon e viscose Provoca impotência e pode aumentar a taxa de colesterol no sangue

37 Classificação Quanto a Intensidade: Letal Grave Moderada Leve

38 Classificação Quanto a fase Subclínica – antes dos sintomas
Clínica – após sintomas

39 Caracterização Local ou sistêmico
Local: Região do primeiro contato – substâncias corrosivas e agentes irritantes Sistêmico: absorção e distribuição

40 Caracterização Imediato ou Retardado Imediato: Logo após a exposição
Retardado: Depois de um lapso de tempo Exemplo: efeito carcinogênico (10 a 20 anos)

41 Caracterização Reversível ou Irreversível
Reversível: Cessa após a exposição Irreversível: Se mantém mesmo após a exposição Exemplo: Danos neurais, Mutações, Cirrose Hepática

42 Caracterização Morfológicos, Funcionais e Bioquímicos
Morfológicos: Mudanças no tecido- Ex: Necrose e Neoplasia (irreversível) Funcionais e Bioquimicos: Anteriores as mudanças morfológicas (reversíveis) – Ex: inibição colinesterase - organofosforados

43 Caracterização Somáticos e Germinais Somáticos: Vida vegetativa
Germinais: Reprodução, integridade de descendentes

44 Caracterização Reações Alérgicas e Idiossincráticas
Reações alérgicas (hipersensibilidade): contato com o toxicante leva a sensibilização prévia a ele ou outro toxicante semelhante. Reação de antígeno-anticorpo Curva Dose/resposta atípica

45 Caracterização Reações Alérgicas e Idiossincráticas
Reações Idiossincráticas: Determinada geneticamente Reatividade anormal ao agente químico Sensibilidade