Pâncreas endócrino (2015) Função – homeostase energética (glicose)

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1 Pâncreas endócrino (2015) Função – homeostase energética (glicose)
Hormônios - insulina e glucagon Somatostatina e PP

2 99 mg% 75 60 45 30 15 Glicose plasmática - disfunção cognitiva
- disfunção cognitiva - letargia - coma - convulsões - lesão cerebral permanente, morte

3 Difusão Facilitada SGLT-1 SGLT-2 GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4 GLUT5 GLUT6

4 Curva de transporte de glicose: difusão facilitada vs difusão simples
Velocidade inicial, V0 (uM/min) Km [substrato, mM]

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6 TRANSPORTE GLICOSE – Difusão Facilitada
LOCALIZAÇÃO Km glicose (mM) SGLT-1 (1G/2Na+) duodeno, jejuno, rins 0,8 SGLT-2 rins ,6 GLUT1 placenta, cérebro (BHE), he, rins, colons GLUT2 cel. B, hepatócitos, intestino delgado, rins 6-12 GLUT3 neurônios, placenta, rins GLUT4 músculo, adiposo GLUT5 jejuno (frutose), espermatozoides GLUT6 pseudo-gen GLUT7 fígado (transporte de G6P no RE ) BHE- barreira hemato-encefalica RE – reticulo endoplasmatico G6P – glicose 6 fosfato

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8 Cada ilhota tem ~2.500 células 10-15% do fluxo sanguíneo pancreático
a 1 milhão de Ilhotas 1-2% da massa total Cada ilhota tem ~2.500 células 10-15% do fluxo sanguíneo pancreático Inervação adrenérgica, colinérgica e peptidérgica

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10 Porção anterior da cabeça, corpo e cauda Cabeça porção posterior
Origem dorsal Origem ventral Tipos celulares Porção anterior da cabeça, corpo e cauda Cabeça porção posterior Produtos secretados A (a) 10% <0,5% Glucagon, pro-glucagon, peptídeos semelhantes ao glucagon (GLP-1, GLP-2) B (b) 70-80% 15-20% Insulina, peptídeo C, pro-insulina, amilina, ácido gama-aminobutírico (GABA) D (d) 3-5% <1% Somatostatina PP (F) < 2% 80-85% Polipeptídeo pancreático

11 Published online 2006 February 6. doi: 10.1073/pnas.0510790103.
Proc Natl Acad Sci U S A February 14; 103(7): 2334–2339. Published online 2006 February 6. doi: /pnas

12 J Histochem Cytochem. 2005 Sep;53(9):1087-97. Epub 2005 May 27
A- em camundongos B – em humanos C/D - humanas Celulas A - glucagon Celulas B - insulina Células D - SS J Histochem Cytochem Sep;53(9): Epub 2005 May 27

13 Insulina e glucagon – reguladores rápidos e potentes do metabolismo
Coordenam fluxo e destino da glicose, ácidos graxos livres, aminoácidos Agem sobre fígado, massa muscular estriada e tecido adiposo

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15 Insulina Isolada em 1922 por Frederick Banting and Charles Best
Marjory

16 Efeitos da insulina: Hipoglicemiante Hipolipemiante Inibidor de lipólise Inibidor de cetogênese Crescimento e desenvolvimento do organismo EFEITOS ANABÓLICOS!

17 Efeitos da insulina Endócrino Parácrino (ou autócrino) Fígado
Músculo estriado Tecido adiposo Parácrino (ou autócrino) Células A e D:  secreção de glucagon e SS Células B: regula sua secreção

18 Presente em praticamente todas as células de mamíferos
Glicose Presente em praticamente todas as células de mamíferos Variação no número de unidades por células: 4 a Mesma família do IGF-1, porém especificidade grande Cooperatividade negativa S - S S-S S-S Insulina Lys P

19 Temporalidade nas Ações Principais da insulina
Rápidas (em segundos a poucos minutos) Intermediárias (minutos a horas) Tardias (dentro de várias horas a dias)

20 EFEITO RÁPIDO, OCORRENDO EM MINUTOS!
Receptor de insulina Captação de glicose estimulada pela insulina! – tecidos muscular estriado e adiposo EFEITO RÁPIDO, OCORRENDO EM MINUTOS!

21 Ações Principais da insulina
Intermediárias – regulação da atividade de proteínas envolvidas nos processos metabólicos ativação enzimas glicolíticas e síntese glicogênio inibição enzimas gliconeogênese (PEPCK, ) e fosforilase síntese protéica inibição degradação protéica

22 Intermediárias lipogênese inibição da lipólise SREBP-1c

23 Intermediárias – inibição da cetogênese ( lipólise e  atividade da sintase de HMG-CoA ) TG Acil-CoA AGL esterificação Acetil-CoA Corpos cetônicos CO2 Beta-oxidação Cetogênese Ciclo de Krebs Lipólise Tecido Adiposo Hepatócitos

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25 Efeitos metabólicos sobre o fígado
Promotores de anabolismo Síntese e armazenagem de glicogênio Inibe gliconeogênese Capacidade máxima de estoque de g, ~440kcal Aumenta síntese protéica, das lipoproteínas VLDL colesterol e TG Promove glicólise Inibidores de catabolismo Inibe glicogenólise Inibe conversão de ácidos graxos e aminoácidos em cetoácidos

26 Efeitos metabólicos sobre o músculo estriado
Promotores de anabolismo Síntese e armazenagem de glicogênio, reposição do glicogênio usado pela atividade muscular – g de glicogênio (70kg) Promove captação de glicose e a glicólise Aumenta síntese protéica através do aumento do transporte de aminoácidos além estimular atividade ribossomal Inibidores de catabolismo Inibe glicogenólise Inibe degradação protéica

27 Efeitos metabólicos sobre o tecido adiposo - branco
Promotores de anabolismo Síntese e armazenagem de gordura na forma de TG – conteúdo de energia ~ kcal (1g = 9kcal vs 1g = 4kcal)  Lipase de lipoproteína, hidrólise de TG extracelulares e o influxo de ácidos graxos livres;  captação de glicose e da disponibilidade celular de glicerofosfato;  esterificação dos AG Inibidores de catabolismo Inibe lipólise (LHS)

28 Maioria dos tipos celulares
Aumenta atividade glicolítica Aumenta captação de aminoácidos e síntese proteíca Aumenta atividade da Na+/K+ -ATPase

29 Ações Principais da insulina
Tardias- efeito de promoção de crescimento e mitogênicos (via MAPK, mTOR/S6K) aumento RNAm para enzimas lipogênicas e outras

30 - + +/- Glicose Insulina Captação de glicose (músculo e adipócitos)
S-S S - S Lys P Glicose Insulina Captação de glicose (músculo e adipócitos) Captação de aminoácidos (todas as células) Acetil CoA - ácidos graxos (adipócitos e fígado) Síntese de glicogênio (músculo e fígado) Piruvato - Neoglicogênese (fígado) Na/K ATPase (adipócitos e músculo) Apoptose (todas as células) Síntese protéica (todas as células) Expressão gênica (todas as células) Síntese de DNA (todas as células) + +/- -

31 http://www. laboratoriocentralmm. com. br/Manual-de-exame-c/

32 CURVA GLICÊMICO- INSULÍNICA
minutos Insulina (mU/L) Glicose (mg%) Jejum 5-25 70-110 30 20-112 60 29-88 90 27-86 120 22-79 85-140 180

33 Resistência à insulina
Conceito Papel fisiopatológico

34 Pré-pró-hormônio Pró-hormônio Hormônio
Pró-insulina Cromossomo 11 Grânulos Complexo Golgi RER Insulina Peptídeo C cadeia Pré-pró-hormônio Pró-hormônio Hormônio

35 Relação insulina/peptideo C (nmol/L)
Normal: < 0,2 Secreção endógena ↑ ou eliminação ↓ (renal): 0,2 a 1 Administração exógena ou cirrose: > 1,0

36 Glicose induz despolarização da célula B pancreática!

37 Ashcroft, F. et al. Hum. Mol. Genet. 2004 13:R21-31R; doi:10
Ashcroft, F. et al. Hum. Mol. Genet :R21-31R; doi: /hmg/ddh066 b (insulina)

38 Acetilcolina GLUCAGON b-Adr SS a-Adr GIP GLP-1

39 Glicina, alanina, arginina,
Receptores alfa-adr SNA Receptores beta-adr Parassimpático (Ach) Hormônios GI (GIP, GLP-1, CCK, gastrina) GLICOSE Glicina, alanina, arginina, Leucina, AGL cetoácidos Estimula Inibe

40 IMPLICAÇÕES NA DEPURAÇÃO DA INSULINA?
1- Fígado extrai cerca de 40-80% na primeira passagem! 2- Rins depuram cerca de 40% da insulina total. 3- Meio intracelular há ação de proteases. 4- T1/2 5 a 10 minutos (Peptideo C = 20 a 30 minutos)

41 Glucagon T1/2 3-6 minutos Jejum: 60 pg/mL (17,2 pmol/L) Fígado e rins

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44 Glucagon Aumentar a Produção hepática de glicose (PHG)
Aumentar a produção de cetonas Lipólise Entrada de AG na mitocôndria é controlada pela inibição da CPT1 via malonil-CoA Atividade da sintase de HMG-CoA mitocondrial Proteólise muscular

45 Glucose effect is [Ca2+]i-dependent:
Time (s) Fluo-4 Ca2+-dependent fluorescence (A.U.) 2.8 mM glucose 20 mM glucose 70 mM KCl

46 a (glucagon) Gromada et al. Diabetes 53(S3), 2004;
Göpel et al. J. Physiol. 528(3), 2000.

47 Hormônios GI: CCK, gastrina Alanina Serina Glicina Cisteína treonina AGL (palmitato, Estearato, Oleato)

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49 EFEITO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE AGL NA SECREÇÃO DE GLUCAGON E INSULINA

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51 http://extremosbioquimica. blogspot. com. br/2010/12/o-corpo-e-fome

52 Minutos Não gestantes após 75g glicose (mg%) Gestantes Após 100g glicose Jejum 70-110 70-95 30 60 120 85-155 180 80-120 70-140 240