+ Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age Ranger M, Zwicker JG, Chau CMY et al J Pediatr 2015;16.

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1 + Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age Ranger M, Zwicker JG, Chau CMY et al J Pediatr 2015;16 7:292-8 Internato em Pediatria/Neonatologia Apresentação: Luciana Lopes, Maria Alice de Sá e Natália Neves (Acadêmicas do 6º de Medicina da Universidade Católica de Brasília) Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 5 de agosto de 2015 Dor neonatal e infecção relacionam-se com menor cerebelo nos pré-termos extremos na idade escolar

2 + INTRODUÇÃO Prematuros extremos nascem durante um período crítico de rápido desenvolvimento cerebral  complicação frequente do pré-termo é o deficiente desenvolvimento e lesão do cerebelo¹,4. O cerebelo se desenvolve por um extenso período : de 4 semanas de idade gestacional até 20 semanas pós-natal 5. A janela de maior vulnerabilidade do crescimento do cerebelo ocorre entre 24-37 semanas de idade gestacional (IG) até o período precoce do pós-termo²,6,7. Cerebelo, além da função motora, é reconhecido também por desempenhar um importante papel nas funções cognitivas e afetivas, como funções executivas, memória de trabalho e processamento emocional. 8,9. Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

3 + INTRODUÇÃO O cerebelo está organizado em 10 lobos: lóbulos anteriores (I-IV) e lóbulos posteriores (VI-X), que incluem crus I / II em hemisférios esquerdo e direito; O vermis : estrutura medial do cerebelo que liga os 2 hemisférios. 10. O lobo anterior desenvolve principalmente o controle motor, e o cerebelo posterior fornece complexas operações cognitivas / linguísticas e de memória. Já o vermis permite o processamento afetivo / modulação emocional. 11-13. Volumes menores e desenvolvimento alterado do cerebelo foram encontrados em lactentes, crianças, e adolescentes (1,14) nascidos prematuros em comparação com os casos controle de crianças nascidas à termo. Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

4 + Portanto, a dismaturação cerebelar pode contribuir para a elevada incidência, a longo prazo, de disfunções cognitiva e comportamentais, já observadas em prematuros e que persistem em adolescentes. 1,4,14. Fatores clínicos têm sido associados com volumes cerebelares menores, como exposição pós-natal a glicocorticóide e injúria do cérebro. 2,3,7,15 Durante a sua permanência na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN), essas crianças frágeis estão expostas a numerosos procedimentos invasivos estressantes e dolorosos. 16. Foi descrito previamente que a maior exposição neonatal a procedimentos invasivos em crianças muito prematuras contribui para efeitos adversos sobre a criança e desenvolvimento infantil 17,18, incluindo alteração da microestrutura 19-22 e processamento cerebral. INTRODUÇÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

5 + Objetivo: avaliar os fatores clínicos neonatais associados com volumes sub-cerebelar alterados em crianças nascidas muito prematuras em idade 7 anos. Hipótese : dor neonatal, infecção pós-natal, e outros fatores de risco poderiam diferencialmente afetar os volumes subregionais cerebelar, após o ajuste de fatores clínicos confundidores e volume total do cérebro. Além disso, exploramos os volumes sub-regional cerebelares em relação aos resultados cognitivos e motores na idade de 7 anos. INTRODUÇÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

6 + MÉTODOS Participantes eram parte de um grande estudo longitudinal de longo prazo sobre efeitos da dor neonatal/estresse no neurodesenvolvimento de crianças nascidas prematuros extremos (24-32 semanas de gestação) 18,24 que foram admitidos na UTIN nível III em British Columbia’s Women’s Hospital, entre 2000 e 2004. O estudo foi aprovado pela University of British Columbia / British Columbia e do Conselho de Ética de Pesquisa da Mulher e da Criança. Consentimento esclarecido por escrito foi obtido dos pais e assentimento das crianças. Todas as crianças digitalizadas tiveram um QI > 85 no Wechsler Intelligence Scale for Children-quarta edição (WISC-IV) 26 e nenhum tinha uma grande deficiência sensorial ou motora. Além disso, as crianças incluídas no estudo não diferiram em IG, peso ao nascimento, ou início da gravidade da doença em relação as que retornaram para acompanhamento. Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

7 + METODOS 204 prematuros extremos recrutados na UTIN; 49 não foram contatados: 21 crianças tiveram lesão cerebral grave e/ ou sensorial ou maior comprometimento motor, 12 viviam longe, e 16 além da idade; 12 não puderam ser acompanhados até a idade de 7 anos. Das 143 famílias que se aproximaram para acompanhamento na idade de 7 anos, 12 mudaram para longe, deixando 131 crianças elegíveis. Das 131: 22 se recusaram a participar e 4 retiraram-se após o consentimento. Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

8 + METODOS Das 105 atendidas até 7 anos, 43 pais não conseguiram trazer seu filho para a ressonância magnética (MRI), deixando 62;2 crianças não foram submetidas ao exame. Das 60 que se submeteram à MRI, 4 foram excluídas: - 1 por causa do artefato de movimento; - 3 com leucomalácia periventricular e/ou hemorragia intraventricular (grau 3 ou 4) no US neonatal, confirmado em RM aos 7 anos de idade ou criança com grave lesão da substância branca. A amostra final : 56 crianças (46% meninos). Os dados clínicos dos 56 crianças nascidas prematuros extremos não diferiram daqueles que não foram submetidas à MRI. A Escala completa de QI das crianças incluídas (n = 56) não diferiu da escala das demais 43 crianças que voltaram para seguimento aos 7 anos de idade. Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015) MRI: ressonância magnética; US: ultrassom

9 + Foi realizada pesquisa e revisão de prontuários com dados neonatais colhidos pela enfermagem desde o nascimento até o termino da idade equivalente Peso ao nascer, IG e Peso para IG Número de dias em ventilação mecânica e/ou oscilação, gravidade da doença no 1° dia de vida Número de cirurgias Presença de infecção comprovada por cultura Dias em corticosteróides pós-natais Dosagem cumulativa de morfina.  dose EV convertida em dose oral. Dose média/dia ajustada para uso por kg/dia, multiplicada pelo nº de dias em que o fármaco foi administrado. 18,19. MÉTODOS Dados Clínicos Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

10 + Na época em que essas crianças permaneceram na UTIN (2000-2004) [do referido hospital], a prática era fornecer infusões de morfina para todas as crianças que recebiam ventilação mecânica. Dor/estresse foi quantificado de acordo com a quantidade de vezes em que o prematuro era exposto a procedimentos invasivos (como punção do calcanhar, acesso central ou periférico invasivo, inserção de dreno de tórax, a remoção de fitas adesivas e inserção da sonda nasogástrica) e ajustado para fatores clínicos neonatais associados com parto prematuro previamente citados. Cada tentativa de um procedimento foi incluído  toda a equipe de enfermagem em nossa UTI neonatal foi treinada para registrar com precisão cada tentativa. MÉTODOS Dados Clínicos Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

11 + Testes cognitivos Aos 7 anos de idade, o QI das crianças foi medido utilizando o teste padronizado WISC-IV 26  4 pontos compõem a Escala completa de avaliação de QI: 1) Compreensão verbal; 2) Raciocínio perceptivo; 3) memória de curto prazo (working memory) e 4) velocidade de processamento. Para testar a integração visual e motora, as crianças realizaram outro teste (Beery Developmental Test of Visual- Motor Integration). MÉTODOS Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

12 + Resultados Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015) Apenas crianças em que o dano cerebral surgiu no período neonatal e persistiu à MRI aos 7 anos. As medidas de volume cerebral total e volume cerebelar para n=9 não fugiram do padrão quando comparadas às medidas presentes no restante da amostra. *

13 + Resultados Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015) Variáveis com loadings positivos  associação com maiores volumes cerebelares Lobos posterior bilaterais Lobos anterior e posterior inferior Lobos anterior (I-III) e crus I e II A relação entre volumes cerebelares sub-regionais (ajustados para o volume total do cérebro e sexo) e os fatores neonatais clínicos foram examinados usando o Constrained Principal Component Analysis-CPCA )

14 + Resultados: Na Figura 2, a correlação com os resultados medidos e os volumes cerebelares subregionais) Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015) Lobos anterior e posterior inferior INFECCÇÃO NEONATAL

15 + Resultados Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015) Lobos posterior bilaterais Dexa,morfina,ventilação mecânica, SNAP, idade gestacional

16 + Resultados Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015) Lobos anterior (I- III) e crus I e II LESÃO CEREBRAL

17 + Resultados Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015) Lobos posterior bilaterais Procedimentos invasivos

18 + Resultados Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015) Região mais afetada

19 + DISCUSSÃO O presente estudo mostra que a maior exposição a procedimentos invasivos neonatais, acima e além de outros fatores clínicos neonatais (volume total do cérebro e sexo), relacionou-se a menores volumes, especificamente nas sub-regiões bilaterais VIIIA e VIIIB. Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

20 + Um estudo recente relatou diâmetro transcerebelar menor em prematuros humanos expostos a infecção neonatal. 35 Infecção durante a permanência na UTIN Sub-regiões específicas do cerebelo com volumes diminuídos na idade de 7 anos Lóbulos IV-VI, VIII a, VIII b, vermis e flocculous. Estudos em animais tem mostrado que a infecção diminui a densidade e volume das células de Purkinje, resultando em perda oligodendrócita secundária a um processo apoptótico ou inflamatório 34. A infecção está associada com disfunção generalizada do desenvolvimento do cérebro 36 Os resultados do presente estudo sugerem que o cerebelo é também vulnerável a infecção DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

21 + O rápido desenvolvimento do cerebelo, no momento do parto prematuro 7, deixa-o altamente vulnerável à infecção. A infecção pós-natal diminui o desenvolvimento da substância branca cerebelar secundário ao atraso na maturação dos pré- oligodendrócitos 37. Neste estudo, o número de procedimentos invasivos e fatores clínicos neonatais foram associados a menores volumes do cerebelo. Doença neonatal: gravidade da doença; dias de ventilação; dias de dexametasona e dias de morfina. DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

22 + No presente estudo, estende resultados já observados anteriormente (exposição aos esteróides 3 ) para 7 anos de idade Com a maior exposição neonatal à doença, ventilação, medicamentos e procedimentos invasivos Os lobos posteriores do cerebelo (crus I, crus II, lóbulos VIIB, VIIIA e VIIIB) que apresentam tamanho reduzido. De particular interesse: a dor associou-se com menores volumes nas sub-regiões específicas dos lóbulos VIIIA e VIIIB, o mapeamento sensoriomotor do cerebelo 12. DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

23 + A exposição a um maior número de procedimentos invasivos está associada com a maturação cerebral 19-21 prejudicada e reduzida espessura cortical 22. No presente estudo, pode-se entender este achado. As sub-regiões específicas do cerebelo que medeiam a representação sensóriomotor também estão relacionadas com a exposição à dor de procedimentos neonatais. ASSIM: O CEREBELO TEM PAPEL NO PROCESSAMENTO DA DOR DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

24 + Lesão cerebral leve e sexo feminino estavam relacionados com volumes menores do cerebelo, especialmente nos lobos I-III, VIIB, crus I e crus II. Estes resultados são consistentes com outros estudos. O volume cerebelar menor tem sido previamente associado com as meninas 38 e hemorragia intraventricular 15,32. DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

25 + Considerando a amostra do estudo, apenas uma criança apresentou hemorragia cerebelar aparente na ressonância magnética aos 7 anos. É pouco provável que este fator seja responsável pelos achados do artigo. DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

26 + A diminuição da compreensão verbal e raciocínio perceptual relacionou-se com: Volumes menores nos lóbulos IV-VI, VIIB, VIIIA, VIIIB, vermis, flóculos, crus I e crus II aos 7 anos A memória de trabalho foi apenas relacionada com volumes menores de crus I, crus II e VIIB. Estes resultados são consistentes com a compreensão atual de: Envolvimento da região cerebelar posterior em tarefas cognitivas, com a linguagem, memória de trabalho e processamento espacial localizada nos lóbulos VI, crus I, crus II e funções executivas atribuídas aos lóbulos VI, crus I e VIIB. 13 DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

27 + O volume menor do vermis tem sido associado com vários resultados de neurodesenvolvimento, incluindo a função cognitiva prejudicada. 40 Diminuição do volume de sub-regiões específicas do cerebelo foram associadas a: Transtorno do espectro do autismo  Vermis inferior (lóbulo IX), lóbulo esquerdo VIIIB, pilar direito I Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade  Lóbulo IX bilateral Dislexia do desenvolvimento  lóbulo esquerdo VI 41. DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

28 + A infecção neonatal, dor processual, glicocorticóides pós-natal e morfina parecem afetar negativamente o crescimento do cerebelo e relacionar as alterações nas sub-regiões específicas do cerebelo na idade de 7 anos em crianças nascidas pré- termo. Além disso, o comprometimento do crescimento cerebelar foram relacionados com resultados cognitivos inferiores de muitos prematuros em idade escolar. DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

29 + O desenvolvimento do cérebro pode ser melhorado nesta população vulnerável desde que saibamos lidar com os fatores de risco modificáveis,como: minimizar infecções neonatais, redução do número de procedimentos invasivos e diminuição da exposição a medicamentos neurotóxicos. DISCUSSÃO Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)

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34 + Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também! Aqui e Agora! O desenvolvimento cerebelar é acelerado durante a segunda metade da vida intra- uterina. Entre 24-40 sem: crescimento em volume (aumenta 5 vezes) / superfície (aumenta 30 vezes). Lesão cerebelar ocorrendo durante o período precoce do seu desenvolvimento: relacionada a atraso cognitivo, alteração da linguagem e do comportamento, com ou sem envolvimento motor. No presente estudo: -o envolvimento das estruturas medial e lateral associou-se com maiores taxas de deficiência mental e motora e altas taxas de paralisia cerebral; -o envolvimento de somente as estruturas laterais do cerebelo associaram- se com deficiência mental sem atraso motor ou paralisia cerebral Além da função motora, o cerebelo pode ter importante papel no desenvolvimento cognitivo Hemorragia cerebelar: a maior morbidade em pr é -termos extremos Autor(es): Zayek MM, Benjamin JT, Maertens P et al. Apresenta ç ão: Isabel Cristina Leal Firmino, Joseleide G. Castro, Paulo R. Margotto

35 + Portanto... O presente estudo de Ranger M et al evidenciou que a dor neonatal, infecção pós-natal e outros fatores clínicos (dias de dexametasona, dias de morfina, dias em ventilação mecânica, escore de gravidade clínica e lesão cerebral) ) afetam os volumes sub-regionais do cerebelo, após ajustes para fatores de confusão e volume cerebelar em recém-nascidos em crianças nascidas muito prematuras na idade de 7 anos. A janela de maior vulnerabilidade do crescimento do cerebelo ocorre entre 24-37 semanas de idade gestacional. A maior exposição a procedimentos invasivos neonatais, relacionou-se a menores volumes, especificamente nas sub-regiões bilaterais VIIIA e VIIIB, considerado o mapeamento sensoriomotor do cerebelo.Os menores volumes destas sub-regiões relacionam-se com diminuição da compreensão verbal e raciocínio perceptual O cerebelo tem papel no processamento da dor. A exposição a um maior número de procedimentos invasivos está associada com a maturação cerebral prejudicada e reduzida espessura cortical. A infecção diminui a densidade e volume das células de Purkinje, resultando em perda oligodendrócita secundária a um processo apoptótico ou inflamatório, sendo o cerebelo vulnerável à infecção (há uma diminuição do desenvolvimento da substância banca cerebelar. Interessante que a diminuição do volume de sub-regiões específicas do cerebelo foram associadas a: transtorno do espectro do autismo; transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e dislexia do desenvolvimento. Assim, desenvolvimento do cérebro pode ser melhorado nesta população vulnerável desde que saibamos lidar com os fatores de risco modificáveis,como:minimizar infecções neonatais, redução do número de procedimentos invasivos e diminuição da exposição a medicamentos neurotóxicos. Paulo R. Margotto

36 + OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto e Ddos Yasmim, Natália, Alice, Luciana, Paulo e Fernanda