Seminário de Endocrinologia

Apresentação em tema: "Seminário de Endocrinologia"— Transcrição da apresentação:

1 Seminário de Endocrinologia
Caso Clínico Nº5 Gregory Freire Ícaro Campos Iatagan Josino

2 MEN, 8 anos, feminina, parda, natural de Visçosa
Motivo da consulta: Esclarecimento do sexo HDA: Refere a mãe que o parto foi normal a termo. Alguns dias após o nascimento observou, a mãe, que a genitália de sua criança era “diferente”. Esperou que se normalizasse com o tempo, não procurando cuidados médicos até então. Aos 3 anos de idade observou crescimento de pelos na região pubiana e aparecimento de acne na face e costa. Ao 5 anos de idade notou o aparecimento de pelos nos membros inferiores e axilas. A partir de 6 anos refere mudança na tonalidade da voz e aumento da massa muscular “própria do sexo masculino”. Antecedentes familiares: 2 primas com problemas semelhantes. Nega o uso de substâncias hormonais durante a gestação.

3 Exame Físico: Peso: 31.5 kg Altura: 135,5 cm Pulso: 92 bpm PA: 90 x 50 mmHg FR: 22 irpm Aspecto geral: Idade aparente maior que a idade real. Apresenta uma coloração “parda bronzeada” na pele e aspecto físico masculino. Cabeça: acne facial; Tórax e abdome: sem alterações; Ap. Genitourinário: Pelos pubianos de distribuição andróide, escuros, grossos, e encaracolados; presença de grandes lábios, algo pregueado, clítoris hipertrofiado, presença de entroito vaginal. Membros superiores: presença de pelos axilares escuros, grossos e abundantes. Membros inferiores: Musculatura bem desenvolvida para a idade e o sexo.

4 FSH: 4.5 mUI/ml (mulher adulta: 5 – 150/homem:5 a20)
Exames complementares: Idade óssea de 12 anos. Rx de crânio e urografia excretora normais. Cromatina sexual positiva. Vaginografia: Presença de vagina de dimensão normal para a idade; útero e trompas de aspectos normais. Passagem de contraste para cavidade abdominal Testosterona: 240 ng/dl (normal – homens: 400 a 1200; mulheres: 30 a 150; crianças: até 80) FSH: 4.5 mUI/ml (mulher adulta: 5 – 150/homem:5 a20) LH: 4.2 mUI/ml ( mulher adulta: 1 a 150/homem:5 a 20) Na+: 136 mEq/l K+: 4.5 mEq/l Glicose, uréia, creatinina, normais. Sodio: ; potassio: 3,5-5.1

5 Quais os prováveis diagnósticos?
Que outros exames complementares solicitaria para concluir o seu diagnóstico e como esperaria esses resultados? Como deverá ser feito o tratamento? -FORMA PERDEDORA DE SAL (HCSR 21-0H PS) Responsável por 75% dos casos. Ocorre comprometimento não só da produção de cortisol mas também de rnineralocorticóide. Apresenta sinais de hipercalernia e aumento da atividade da renina plasmática que acontece após o quarto dia de vida. Há característico baixo ganho ponderal, episódios de vômitos, desidratação, colapso vascular, e choque seguindo-se o óbito após a segunda semana de vida. Apresenta graus variados de desnutrição pós-natal, que mascara o crescimento excessivo que o aumento de androgênios deveria produzir. O diagnóstico diferencial compreende a estenose hipertrófica do piloro, o refluxo gastroesofágico, infecção do trato urinário, sepse, acidose tubular renal, intolerância a lactose e hipoplasia congênita das supra renais. Na menina o diagnóstico é mais evidente devido a ambigüidade genital. A sintomatologia clínica tem inicio pós-natal. Deve ser diferenciada da forma críptica onde, apesar de alterações laboratoriais, não há sintomatologia. É caracterizada por exposição a concentrações baixas e contínuas de androgênios que não produzem doença clínica aparente nos primeiros anos de vida, podendo o início dos sintomas ocorrer no final da infância ou adolescência. Os meninos podem apresentar pubarca precoce, aumento do pênis com testículos pré- púberes, acne, e surto de crescimento. Após a puberdade os únicos sinais podem ser acne, baixa estatura e infertilidade. Os sinais de virilização vão se acentuando quanto mais tarde for o diagnóstico. No sexo feminino, a sintomatologia mais freqüente é a pubarca prematura, apresentando acne e hirsutismo, avanço da idade óssea, além de clitoromegalia. Após a puberdade pode provocar irregularidade menstrual, acne grave, calvície temporal e infertilidade. É uma das etiologias de ovários policísticos. O diagnóstico diferencial compreende puberdade precoce, tumor adrenal forma virilizante.

6 Diagnóstico diferencial
hiperplasia adrenal congênita puberdade precoce Tumores ovarianos produtores de androgênios Tumores adrenais produtores de androgênios Síndrome de Cushing estenose hipertrófica do piloro refluxo gastroesofágico acidose tubular renal intolerância a lactose 3.1. Diagnóstico clínico O diagnóstico da forma clássica em meninas é realizado precocemente pela presença de genitália ambígua. Em meninos, a época do diagnóstico depende do grau de deficiência mineralocorticóide. Os meninos com a forma perdedora de sal apresentam-se entre o sétimo de 14º dias de vida com vômitos, perda de peso, letargia, hiponatremia e hipercalemia. Os meninos que não são perdedores de sal se apresentam com puberdade precoce manifestada por pêlos pubianos e crescimento acelerado entre 2 e 4 anos de idade17. O diagnóstico da forma não-clássica deve ser considerado em meninas com sintomas e/ou sinais de hiperandrogenismo, ou seja, por distúrbios do desenvolvimento dos caracteres sexuais, alterações menstruais e outros. Pacientes masculinos apresentam como principais manifestações clínicas acne e infertilidade. O diagnóstico normalmente é realizado, entretanto, em pacientes assintomáticos que estão tendo sua família investigada.

7 Hiperplasia Adrenal Congênita
Definição: Distúrbio autossômico recessivo na esteroidogênese adrenal, caracterizado por uma deficiência de cortisol. Os níveis plasmáticos baixos deste hormônio promovem um aumento na síntese e liberação de ACTH pela hipófise, este elevado estimula a adrenal, levando à sua hiperplasia e a um acúmulo de metabolitos intermediários A Hiperplasia Congênita das Supra-renais é um erro inato do metabolismo dos esteróides, transmitido geneticamente, e de caráter autossômico recessivo. As baixas concentrações de cortisol plasmático levam ao aumento da secreção de Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH) estimulando cronicamente as supra renais, provocando uma hiperplasia funcional com conseqüente desvio da produção hormonaJ. A maioria dos pacientes com hiperplasia supra-renal congênita apresenta defeito na 21-hidroxilação.

8 Fisiologia Renal Adrenais As glândulas adrenais sintetizam, a partir do colesterol e através de várias passagens enzimáticas interligadas, 3 tipos de hormônios esteróides: mineralocorticóides, glicocorticóides e hormônios sexuais No córtex, há três camadas com papéis funcionais distintos:

9 Hiperplasia refere-se ao aspecto histológico do córtex adrenal resultante dos níveis  de ACTH.
Há superprodução dos metabólitos intermediários anteriores ao bloqueio enzimático, subprodução dos metabólitos pós-bloqueio e conseqüente desvio na produção hormonal. 9

10 3.1. Diagnóstico clínico O diagnóstico da forma clássica em meninas é realizado precocemente pela presença de genitália ambígua. Em meninos, a época do diagnóstico depende do grau de deficiência mineralocorticóide. Os meninos com a forma perdedora de sal apresentam-se entre o sétimo de 14º dias de vida com vômitos, perda de peso, letargia, hiponatremia e hipercalemia. Os meninos que não são perdedores de sal se apresentam com puberdade precoce manifestada por pêlos pubianos e crescimento acelerado entre 2 e 4 anos de idade17. O diagnóstico da forma não-clássica deve ser considerado em meninas com sintomas e/ou sinais de hiperandrogenismo, ou seja, por distúrbios do desenvolvimento dos caracteres sexuais, alterações menstruais e outros. Pacientes masculinos apresentam como principais manifestações clínicas acne e infertilidade. O diagnóstico normalmente é realizado, entretanto, em pacientes assintomáticos que estão tendo sua família investigada.

11 Patogênese: O defeito enzimático mais comum, responsável por 90% dos casos, é a deficiência de 21-hidroxilase, responsável pela conversão de 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol. tal enzima atua tanto na via produtora de glicocorticóide como na de mineralocorticóide. Sua deficiência produz aumento da produção de androgênios, podendo ou não estar diminuída a síntese de mineralocorticóide. O segundo defeito mais comum, responsável por 5% a 8% dos casos de HAC, é a deficiência de 11B-hidroxilase. Esta deficiência resulta na diminuição da conversão de 11-desoxicortisol para cortisol e 11-desoxicorticosterona para corticosterona. Neste caso não notamos perda de sal e sim aumento da pressão arterial.

12 Manifestações Clínicas
Forma Clássica Forma Não-Clássica Virilizante Simples Perdedora de Sal Virilizante Tardia

13 Forma Clássica Perdedora de Sal
17 OHP>20000ng/dl Forma Clássica Virilizante 17 OHP>10000ng/dl Forma Não Clássica 17 OHP>500ng/dl

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15 Forma Clássica Virilizante Simples
Homens:Puberdade Precoce Fusão precoce das epífises Mulheres:Genital Ambígua Hipertrofia Clitoriana Fusão Labial Virilização

16 Forma Clássica Perdedora de Sal
Mulheres: Androgenização ao nascimento Homens: Morfologia sem anormalidades ao nascimento -Ambos correm Risco de Insuficiência Supra-Renal e crises de perda de sal, fatal se não tratada -Vômitos -Desidratação -Anorexia, Astenia

17 Forma Não-Clássica 1:100 nascimentos¹ Quadro Clínico mais brando
Sem virilização ao nascimento Hirsutismo Oligomenorréia Acne 1Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, et al High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am. J. Hum. Gen. 37:650–67

18 MEN, 8 anos, feminina, parda, natural de Visçosa
Motivo da consulta: Esclarecimento do sexo HDA: Refere a mãe que o parto foi normal a termo. Alguns dias após o nascimento observou, a mãe, que a genitália de sua criança era “diferente”. Esperou que se normalizasse com o tempo, não procurando cuidados médicos até então. Aos 3 anos de idade observou crescimento de pelos na região pubiana e aparecimento de acne na face e costas. Ao 5 anos de idade notou o aparecimento de pelos nos membros inferiores e axilas. A partir de 6 anos refere mudança na tonalidade da voz e aumento da massa muscular “própria do sexo masculino”. Antecedentes familiares: 2 primas com problemas semelhantes. Nega o uso de substâncias hormonais durante a gestação.

19 Exame Físico: Peso: 31.5 kg Altura: 135,5 cm Pulso: 92 bpm PA: 90 x 50 mmHg FR: 22 irpm Aspecto geral: Idade aparente maior que a idade real. Apresenta uma coloração “parda bronzeada” na pele e aspecto físico masculino. Cabeça: acne facial; Tórax e abdome sem alterações; Membros superiores: presença de pelos axilares escuros, grossos e abundantes. Ap. Genitourinário: Pelos pubianos de distribuição andróide, escuros, grossos, e encaracolados; presença de grandes lábios, algo pregueado, clítoris hipertrofiado, presença de entroito vaginal. Membros inferiores: Musculatura bem desenvolvida para a idade e o sexo

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21 Achados Laboratoriais
Níveis elevados de 17-OH progesterona com aumento progressivo. Obs: crianças prematuras sem HSC. Baixos níveis de cortisol. Atividade de renina plasmática elevada ( Aldosterona). Recém-natos com forma perdedora de sal: [Na+] e [Cl-] e [uréia] e [K+]. Crianças com deficiência de 11β-Hidroxilase: desoxicortisol e 11-desoxicorticosterona , além de atividade de renina plasmática e aldosterona.

22 Outros possíveis exames complementares
17-hidroxiprogesterona sérica teste de estimulação com ACTH em casos em que os níveis basais de 17-hidroxiprogesterona estiverem normais; renina e aldosterona . A anormalidade bioquímica característica em pacientes com deficiência de CYP21A2 é a alta concentração sérica de 17-hidroxiprogesterona. Indivíduos normais apresentam níveis de 17-hidroxiprogesterona, após a estimulação com ACTH, que não excedem 350 ng/dl, enquanto indivíduos afetados apresentam níveis normalmente acima de ng/dl. Os portadores heterozigóticos do gene apresentam níveis intermediários (entre 100 e ng/dl)18. Tal exame, entretanto, não distingue entre as formas virilizante simples e a perdedora de sal19,20. Tal diferenciação é realizada através da dosagem de eletrólitos, renina e aldosterona. Para definir o defeito metabólico, concentrações séricas de cortisol, desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxipregnenolona, deidroepiandroesterona e androstenediona devem ser avaliados antes e 60 minutos após ACTH1. Tal exame não deve, entretanto, ser realizado nas primeiras 24 horas de vida da criança, quando a incidência de resultados falso-positivo e falso-negativo é aumentada. Em pacientes com a forma tardia, concentrações basais de 17-hidroxiprogesterona podem estar normais ou apenas levemente elevadas. Resposta ao ACTH está aumentada, com a maioria dos pacientes apresentando níveis acima de ng/dl após a estimulação1. Pacientes com a forma perdedora de sal podem apresentar baixas concentrações de aldosterona e 11-desoxicorticosterona e aumento da renina plasmática. Deficiência mineralocorticóide pode levar a depleção de volume, hiponatremia e hipercalemia1. Em pacientes com deficiência de CYP11B1, altas concentrações séricas de 11-desoxicortisol, 11-desoxicorticosterona e de andrógenos (deidroepiandrosterona, sulfato de deidroepiandrosterona, androstenediona e testosterona) são encontradas. Podem, também, ser observadas altas concentrações urinárias 473 de metabólitos da 11-desoxicortisol e da 11-desoxicorticosterona assim como de 17-hidroxicosticosteroide2. Pacientes com a forma não-clássica de deficiência de CYP11B1 podem não ter alterações laboratoriais no estado basal, expressando-as somente em testes de estimulação com ACTH2.

23 Tratamento Forma clássica: glicorticoterapia permanente. Hidrocortisona (10 a 20mg/dia VO em 2 a 3 doses diárias, sendo a dose noturna maior). Suporte mineralocorticóide: fluoridrocortisona ( 0,05 a 0,3 mg/dia), com reposição de NaCl (1 a 3g/dia). Virilizante simples ou perdedora de sal? Monitoramento semanal dos níveis de eletrólitos e ARP. Bom controle terapêutico (clínico): ausência de sinais de Cushing, crescimento adequado e maturação óssea compatível com a idade. Bom controle terapêutico (laboratorial): níveis normais de androstenediona e testosterona (17OHP não normaliza).

24 Tratamento Situações de estresse(febre e infecção): dobrar a dose do glicocorticóide, mantendo a dose do mineralocorticóide empregado. Vômitos, diarréia ou desidratação: Hidrocortisona endovenosa além da reidratação. Em meninas com pseudo-hermafroditismo, está indicada ressecção cirúrgica do clitóris e vaginoplastia.

25 OBRIGADO