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Dúvidas Arquivo Administração de drogas por via oral Site: Dúvidas Arquivo.

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1 Dúvidas Arquivo Administração de drogas por via oral Site: Dúvidas Arquivo Administração de drogas por via oral Site:

2 Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de concentração em função do tempo Tempo (h) Concentração Plasmática (mg/L)

3 Administração de uma cápsula de 150 mg de Venlafaxina a um voluntário sadio – curva de concentração em função do tempo

4 Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – curva de concentração em função do tempo Tempo (h) Concentração Plasmática (µg/L)

5 Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – área sob a curva ASC

6 Biodisponibilidade absoluta (F) ASC VO ASC EV F = Medicamento administrado na mesma dose

7 Como calcular a biodisponibilidade (F)? ASC VO vs dose e.v. ASC EV vs dose v.o. F =

8 Biodisponibilidade relativa ASC VO teste ASC VO referência F rel =

9 Biodisponibilidade A fração da droga não modificada que atinge a circulação sistêmica independente da via de administração Biodisponibilidade absoluta – via oral comparada à via endovenosa Biodisponibilidade relativa – comparação de duas outras vias A fração da droga não modificada que atinge a circulação sistêmica independente da via de administração Biodisponibilidade absoluta – via oral comparada à via endovenosa Biodisponibilidade relativa – comparação de duas outras vias

10 Administração Oral MetabolismoMetabolismoMetabolismoMetabolismo Local de Medida FígadoFígado VeiaPortaVeiaPorta Parede Intestinal LuzIntestinalLuzIntestinal FezesFezes

11 Infarto do Miocárdio

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16 F = FL. FP. FF FL = luz intestinal FP = parede intestinal FF = fígado F = FL. FP. FF FL = luz intestinal FP = parede intestinal FF = fígado Biodisponibilidade (F) Total

17 Concentração Plasmática de Acetaminofeno (mg/L) HorasHoras Metoclopramida (10 mg i.v.) sózinho Propantelina (30 mg i.v.) Efeito do tempo de esvaziamento gástrico na absorção do acetaminofeno

18 Influência da alimentação no C max do Paracetamol JejumContinentalInglês * ** C max ( g.ml ) * P<0.05 comparado com jejum ** P<0.01 comparado com jejum

19 Influência da alimentação no T max do Paracetamol JejumContinentalInglês ** * # t max (h) * P<0.05 comparado com jejum ** P<0.01 comparado com jejum # P< 0.05 comparado com café da manhã inglês

20 Influência da alimentação no AUC 0-inf do Paracetamol JejumContinentalInglês AUC 0-inf ( g.ml.h)

21 Influência da alimentação no C max da Nifedipina (liberação imediata) ** P<0.01 comparado com jejum JejumContinentalInglês ** C max ( g.ml )

22 Influência da alimentação no T max da Nifedipina (liberação imediata) JejumContinentalInglês t max (h)

23 Influência da alimentação no AUC 0-inf da Nifedipina (liberação imediata) JejumContinentalInglês AUC 0-inf ( g.ml.h)

24 Tempo (h) Concentração plasmática (mg/ml -1 ) Efeito do tipo de alimentação na absorção do posaconazol (suspensão 200mg) Susp jejum Susp alim gorduroso Susp alim pouco gorduroso Cp alim gorduroso

25 Tetracyclines The bioavailability of tetracycline is reduced by 46 to 57% when taken with food, by 50 to 65% when taken with dairy products and by up to 81% when taken with iron supplements because of chelation. This interaction may result in treatment failure in cases involving pathogens with a moderate resistance to tetracycline. Even the use of a small volume of milk in tea or coffee is sufficient to cause a 49% reduction in tetracycline bioavailability.

26 ACE Inhibitors Food intake decreases the bioavailability of captopril by 42 to 56%. Food intake also decreases the bioavailability of perindopril by 35% which is associated with a clinically significant decrease in ACE inhibition. The bioavailability of cilazapril, enalapril and lisinopril is unaffected by food intake.

27 Mean plasma concentration-time profiles of irbesartan after administration of a 300-mg tablet to 16 healthy volunteers under fasted and fed conditions

28 The bioavailability of lovastatin increases by 50% when taken with a regular meal; this is reflected in an increased drug effect. In contrast, the ingestion of fibres or fruit as part of a lipid-lowering diet may strikingly reduce the absorption of lovastatin and increase the risk of treatment failure.[89]

29 The bioavailability of pravastatin is reduced by when taken with food; however, since its lipid- lowering efficacy is unchanged the interaction is not clinically important. For atorvastatin and fluvastatin, bioavailability and lipid-lowering efficacy are unaffected by food intake.

30 Excessive ingestion of grapefruit juice increases the bioavailability of lovastatin, atorvastatin and simvastatin by 1400, 200 and 1500%, respectively

31 The bioavailability of tetracycline is reduced by 46 to 57% when taken with food, by 50 to 65% when taken with dairy products and by up to 81% when taken with iron supplements because of chelation. This interaction may result in treatment failure in cases involving pathogens with a moderate resistance to tetracycline. Even the use of a small volume of milk in tea or coffee is sufficient to cause a 49% reduction in tetracycline bioavailability.

32 Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997

33 Permeabilidade Peso molecular LipofilicidadeCarga Espessura da membrana Peso molecular LipofilicidadeCarga Espessura da membrana

34 Permeabilidade Peso molecular Lipofilicidade Carga Carga Espessura da membrana Peso molecular Lipofilicidade Carga Carga Espessura da membrana

35 Henderson-Hasselbach para ácidos pH = pKa + log 10 pH = pKa + log 10 [Ionizada][Não-ionizada] ()

36 Henderson-Hasselbach para bases pH = pKa + log 10 pH = pKa + log 10 [Não-ionizada][Ionizada] ()

37 pka ÁcidosBases Acido cromoglícico Penicilinas Ácido Salicílico AAS Varfarina Tolbutamida Sulfadimetoxina Tiopental Fenitoína Teofilina Glutetimida Nitrazepan Oxazepan Cafeína Dapsona Oxazepam Nitrazepam Diazepam Quinidina Clordiazepóxido Propoxifeno Reserpina Cimetidina Lidocaína Quinina Meperidina Procainamida Efedrina Anfetamina Tolazolina Mecamilamina Guanetidina Acetazolamida Fenobarbital } Forte Forte Fraco

38 Percentagem da droga que resta para ser absorvida MinutosMinutos Estômago, pH3 Intestino, pH6 Absorção do ácido salicílico (pKa =3)

39 pH in various biological media together with surface area at which the biological media is represented (Wilson, 1967; Newton and Kluza, 1978; Madara, 1991; Dressman et al., 1993; Gray and Dressman, 1996; Kutchai, 1996; Charman et al., 1997, Dressman et al., 1998; Avdeef, 2001) Biological fluid pH Absorption area (m²) Salivary fluid Gastric juice fasted (0-0.1 h after eating) Pancreatic juice Duodenal fluid Jejunal fluid (fasted) (0-1 h after eating) Ileal fluid Colonic fluid Blood 7.40 (arterial) (venous) Cerebrospinal Urine 5.7 (male) (female) Lachrymal fluid (tears) Aqueous humour fluid 7.21 Book: Molecular Biopharmaceutics – Part 2 – Table – pag. 13

40 Diurese Ácida (pH ) Sem controle pH Diurese Alcalina (pH ) Horas Quantidade de Metanfetamina Excretada Excreção Urinária de Metanfetamina Nature, 1965

41 pH Urinário Clerance Renal (mL/min) Clearance Renal do Ácido Salicílico J. Pharmacol. Exp. Ther. 1946

42 Influência do pH no clearance renal da dietilcarbamziazina pH Urinário Clerance Renal (L/hr) Não controlado (6.3) 8.6 Diurese ácida < Diurese alcalina >

43 Clearance do fenobarbital Fluxo Urinário (mL/min) Clearance Renal do Fenobarbital (mL/min) Diurese alcalina Diurese normal Lancet, 1967

44 Administração de itraconazol (100 mg) em voluntários sadios Tempo (h) Concentração Plasmática (mg/L) Treatmento I (controle) água Treatmento II Coca-Cola Treatmento I (controle) água Treatmento II Coca-Cola

45 Dermatological Agents The bioavailability of the anti-acne agent isotretinoin is increased by 72 to 86% when administered with or shortly after a meal.[76] Because isotretinoin dosage is titrated according to drug effect and the appearance of adverse effects, the drug should be taken with a consistent relationship to meals. Food intake increases the bioavailability of the antipsoriatic agent acitretin by 91% and reduces the interpatient variability in bioavailability.[5] Accordingly, coadministration of acitretin with food may be preferred.

46 Oral Bioavailability Parameters for Halofantrine HCl After Administration to Either Fasted or Fed Healthy Human Subjects and Fasted or Fed Beagle Dogs Bioavailability Parameter3 Plasma AUC (mg h/L) Cmax (ng/mL) Human Subjects FastedFed 3.9 ± ± ± ± 464 Beagles Subjects FastedFed 4.2 ± ± ± ± 2107 Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997

47 Examples of incread Postprandial Oral Bioavailability and Likely Basis for the Increased Absorption Compound Griseofulvin Danazol Α-Tocopheryl nicotinate Halofantrine Atovaquone Retinoic acid derivates Increase in Bioavailability 3-5-fold (humans) 4-fold (humans) 5-fold (dogs) 28-fold (humans) 10-fold (dogs) 3-fold (humans) 3-5-fold (humans) 2-5-fold (humans) Basis for Food Effect solubilization portal blood transport solubilization portal blood and lymph transport solubilization portal blood transport possible lymph transport solubilization portal blood transport Likely solubilization portal blood transport possible lymph transport Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997

48 Concentração plasmática (μg/L) Tempo (h) CORAL ® fed CORAL ® fasted ADALAT ® OROS fed ADALAT ® OROS fasted Efeito da alimentação na absorção de nifedipina administrada por duas formulações de liberação prolongada

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50 Since dissolution rate is a function of surface area, a nano-formulation will have better bioavailability than a micronized formulation of the same drug where bioavailability is dissolution rate limited

51 Tempo (h) Concentração plasmática (mg/ml -1 ) Efeito do tipo de alimentação na absorção do posaconazol (suspensão 200mg) Susp jejum Susp alim gorduroso Susp alim pouco gorduroso Cp alim gorduroso

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60 Absorção da Ranitidina depende do local de administração HorasHoras Concentração Plasmática Ranitidina (mg/L) Concentração Plasmática Ranitidina (mg/L) EstômagoEstômago JejunoJejuno CecoCeco

61 Biodisponilidade de micofenolato mofetil em voluntários sadios

62 Ciclo êntero-hepático DM Fígado DM Bile DM Intestino Eliminação da droga ou de seu metabólito Eliminação da droga ou de seu metabólito Veia porta Veia porta

63 Concentração plasmática (mg/ml) Tempo (h) Liberação imediata vs liberação controlada de tramadol em voluntários sadios Cp 50mg x 4 Cp 200mg

64 Tempo (h) Concentrãção plasmática (mg/ml) Liberação imediata vs liberação controlada de tramadol em voluntários sadios Cp 50mg 6/6h Cp 200mg 24h

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66 The process of covalent attachment of poly (ethylene glycol) polymer chains to another molecule, normally a drug or therapeutic protein. Pegylation

67 It is routinely achieved by incubation of a reactive derivative of PEG with the target macromolecule. Pegylation

68 The covalent attachment of PEG to a drug or therapeutic protein - "mask" the agent from the host's immune system (reduced immunogenicity and antigenicity) - increase the hydrodynamic size (size in solution) of the agent which prolongs its circulatory time by reducing renal clearance. - Increase water solubility to hydrophobic drugs and proteins.

69 Improved drug solubility Reduced dosage frequency, without diminished efficacy with potentially reduced toxicity Extended circulating life Increased drug stability Enhanced protection from proteolytic degradation

70 PEGASYS: PEGylated alpha-interferons for use in the treatment of hepatitis C PEG-Intron: PEGylated alpha -interferons for chronic hepatis C Oncaspar: PEGylated L-asparaginase for the treatment of acute lymphoblastic leukemia in patients who are hypersensitive to the native unmodified form of L-asparaginase Neulasta: PEGylated recombinant methionyl human granulocyte colony stimulating factor for severe cancer chemotherapy induced neutropenia Doxil: PEGylated liposome containing doxorubicin for the treatment of Cancer

71 Water solubility High mobility in solution Lack of toxicity and immunogenicity Ready clearance from the body Altered distribution in the body

72 Applicable to any dosage form 1 Improvement in bioavailability of up to 600% 2. 4 time reduction in dosage volume fold maximum tolerated dose achieved in cancer drug 4. Eliminates fed-fasting effect 5. Fast, Elegant, Simple solution for poorly water soluble compounds

73 Via Oral – Vantagens Conveniente Aceita socialmente

74 Via Oral – Desvantagens Passagem pelo estômago Passagem pelo trato intestinal Passagem pelo fígado Efeito de alimentação Drogas não absorvidas pelo intestino Drogas metabolizadas por bactérias intestinais

75 Via Sublingual – Vantagens Evita efeito primeira passagem Absorção rápida

76 Via Sublingual – Desvantagens Inconveniente se o uso fôr crônico Irritação da mucosa Salivação excessiva pode fazer o paciente engulir

77 Via Subcutânea – Vantagens Pode ser auto-administrado Absorção mais lenta

78 Via Subcutânea – Desvantagens Absorção prejudicada em falência circulatória periférica Uso crônico pode causar lipodistrofia – absorção irregular

79 Via intra-muscular – Vantagens Confiável Apropriada para drogas irritantes Apropriada para formulações de depósito Absorção mais rápida que a subcutânea

80 Via intra-muscular – Desvantagens Não apropriada para auto-administração Dolorosa Atenção para com o veículo

81 Via endovenosa – Vantagens Absorção imediata Cálculo preciso da concentração atingida Permite modificação rápida da dose Interrupção imediata no caso de evento adverso

82 Via endovenosa – Desvantagens Absorção imediata – níveis altos rapidamente Algumas drogas agem no espaco braço-língua - 15 segundos Trombose local com drogas irritantes Infecções

83 Via Pulmonar Área grande e altamente vascularizada (Alvéolos/Vias aéreas – m 2 ) Alta permeabilidade do alvéolo a produtos biológicos Absorção rápida, cinética de primeira ordem

84 Benefícios da Administração por Via Aérea Deposição direta Ação rápida, discreto efeito primeira passagem Dose bastante reduzida Possibilidade de se administrar medicamentos pouco solúveis Via não invasiva Rápida absorção com distribuição rápida para coração e pulmão

85 Tipos de Medicamentos administrados por via pulmonar Asma, infecção pulmonar Antibióticos: alta concentração pulmonar Vacinação Peptídeos: insulina, proteínas, DNA.

86 Via Retal – Vantagens Evita efeito primeira passagem Pacientes com náuseas, vômitos Pacientes com dificuldade de engolir Pacientes sedados Pacientes pediátricos

87 Via Retal – Desvantagens Sociais Inflamação da mucosa devido a uso prolongado Absorção irregular

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97 Lipid-soluble, inhaled corticisteroids Beclomethasone Fluticasone Triamcinolone Spacer Metered-dose inhaler Large aerosol particles are deposited in chamber rather patients mouth Inhaled portion consists of small particles which travel to small airways Netters Illustrated Pharmacology – fig 7-19 Corticosteroids: Clinical Uses

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