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COMO INDUZIR A OVULAÇÃO Paulo Gallo de Sá Prof. Assistente de Ginecologia da UERJ.

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1 COMO INDUZIR A OVULAÇÃO Paulo Gallo de Sá Prof. Assistente de Ginecologia da UERJ

2 INDICAÇÕES Infertilidade de causa ovariana: - Anovulação. - Insuficiência Lútea. - LUF Síndrome. I.S.C.A. Técnicas de Reprodução Assistida: - Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

3 DROGAS PARA ESTIMULAÇÃO OVARIANA Drogas indutoras do crescimento folicular: - Citrato de Clomifeno. - Gonadotrofinas. - Inibidores da aromatase. - GnRH pulsátil. Drogas complementares: - Metformina. - Agonistas Dopaminérgicos (Cabergolina e Bromocriptina).

4 DROGAS PARA ESTIMULAÇÃO OVARIANA Drogas inibidoras do pico de LH: - Análogos (agonistas e antagonistas) do GnRH. Drogas indutoras do gatilho ovulatório: - hCG. - Agonistas do GnRH ( em ciclos usando antagonistas). - LH recombinante ( em fase experimental). Drogas para suporte da fase lútea: - Progesterona Natural. - hCG.

5 CITRATO DE CLOMIFENO CONSIDERAÇÕES Sintetizado em Usado como indutor de ovulação desde É um S.E.R.M., um análogo do estrogênio. Mecanismo de ação: - Liga-se aos receptores estrogênicos do hipotálamo e da hipófise, agindo como um antagonista competitivo do estrogênio. - Efeito biológico acentuadamente fraco e ligação prolongada aos receptores estrogênicos. - Conseqüência: Redução significativa do mecanismo de feedback negativo, acarretando a liberação do GnRH hipotalâmico.

6 CITRATO DE CLOMIFENO INDICAÇÕES Infertilidade de causa ovariana: - Anovulação. - Insuficiência Lútea. - LUF Síndrome. I.S.C.A. Técnicas de Reprodução Assistida (em geral, associado à gonadotropina): - Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

7 CITRATO DE CLOMIFENO MODO DE USAR Dose: - 50 a 250 mg/dia, durante 5 dias. - Iniciar entre o 2º e o 5º dias do ciclo. - Iniciar com a dose mínima e aumentar mensalmente. Quando conseguir a ovulação, manter a dose por 6 meses. - A ovulação ocorre de 5 a 12 dias após o último comprimido.

8 CITRATO DE CLOMIFENO VANTAGENS: - Comodidade posológica. - Menor custo. DESVANTAGENS: - Efeito deletério sobre o muco cervical e endométrio. - Inibição da produção de progesterona pelas células da granulosa.

9 CITRATO DE CLOMIFENO RESULTADOS 70 A 80% de ovulação. 40% de gestação. 10% de gravidez múltipla (na maioria, gemelar). A grande maioria (90%) das gestações ocorrem dentro dos 6 primeiros meses.

10 GONADOTROFINAS INDICAÇÕES Indução da ovulação, nos casos de falha do citrato de clomifeno (ISCA ou anovulação). Técnicas de Reprodução Assistida: - Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

11 GONADOTROFINAS CONSIDERAÇÕES São glicoproteínas sintetizadas e excretadas pela hipófise, desempenhando papel fundamental na regulação do ciclo ovariano. Sofrem degradação enzimática no trato gastro- intestinal. Em 1949, foi purificada em urina de mulheres menopausadas. Na década de 1990, foram desenvolvidas as gonadotrofinas urinárias altamente purificadas. Na década atual, foram desenvolvidas as gonadotrofinas recombinantes.

12 GONADOTROFINAS MODO DE USAR INDUÇÃO DE OVULAÇÃO, C.P. E I.I.U.: - Baixas doses (37,5 a 75 UI/dia). - Iniciar no 3º Dia do ciclo. - Podemos optar por associar ao citrato de clomifeno (2º ao 6º dias) e utilizar apenas 3 doses (3º, 5º e 7º dias do ciclo). - Não requer o uso de análogos do GnRH. - Em caso de C. P. ou I.I.U., efetua-se o controle ovulatório através de USG-TV seriada e associa-se hCG (5.000 a UI), quando o(s) folículos alcançam 17 a 20 mm de diâmetro médio. - Requer suporte de fase lútea.

13 GONADOTROFINAS MODO DE USAR FERTILIZAÇÃO IN VITRO: - Dose altas (entre 150 e 300 UI/dia) - Protocolos variados (Step up, Step down). - Dose inicial depende de diversos fatores: - Idade da paciente. - Reserva ovariana. - Requer uso de análogos do GnRH, hCG (dose de UI, quando 3 folículos atingirem 17 mm) e de suporte para a fase lútea. - Necessita de controle ovulatório através de USG-TV seriada e de dosagem de estradiol plasmático.

14 GONADOTROFINAS COMPLICAÇÕES Síndrome de hiperestímulo ovariano. Rotura de cisto ovariano. Torção do pedículo ovariano.

15 GONADOTROFINAS VANTAGENS: - Eficácia. - Ausência de efeito deletério sobre o muco e endométrio. DESVANTAGENS: - Alto custo. - Complexidade posológica. - Riscos inerentes.

16 INIBIDORES DA AROMATASE CONSIDERAÇÕES Sintetizados nesta década para tratamento de mulheres menopausadas com câncer de mama. Inibem o complexo enzimático da aromatase, bloqueando a conversão ovariana dos androgênios para estrogênio. A redução dos níveis plasmáticos de estrogênio, acarreta a liberação de GnRH hipotalâmico, com aumento dos níveis de gonadotrofinas. Possui uma meia-vida curta. A droga mais conhecida deste grupo é o letrozole.

17 INIBIDORES DA AROMATASE INDICAÇÕES Infertilidade de causa ovariana: - Anovulação. - Insuficiência Lútea. - LUF Síndrome. I.S.C.A. Técnicas de Reprodução Assistida (em geral, associado à gonadotropina): - Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

18 INIBIDORES DA AROMATASE MODO DE USAR Dose: - 2,5 a 5,0 mg/dia, durante 5 dias. - Iniciar entre o 2º e o 5º dias do ciclo. - Iniciar com a dose mínima e aumentar se necessário. Quando conseguir a ovulação, manter a dose por 6 meses.

19 INIBIDORES DA AROMATASE VANTAGENS: - Rápida eliminação. - Não atua sobre os receptores estrogênicos,não acarretando efeito deletério nos tecidos-alvo. - Comodidade posológica. DESVANTAGENS: - Alto custo. - Experiência relativamente curta.

20 GnRH PULSÁTIL CONSIDERAÇÕES É um método seguro e eficaz. O padrão de secreção gonadotrófica é muito semelhante ao do ciclo espontâneo. A hipófise mantém a capacidade de modificar a liberação de gonadotrofinas, em função dos estímulos de feedback. Não requer hCG, evitando a síndrome de hiperestímulo.

21 GnRH PULSÁTIL CONSIDERAÇÕES É muito útil nos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico. Doses de 2,5 a 20,0 mcg, a cada 90 minutos. Desvantagens: - Alto custo. - Dificuldade posológica. - Maior complexidade.

22 METFORMINA CONSIDERAÇÕES É útil nas pacientes anovulatórias, em particular nos casos de SOMP. Estas pacientes, geralmente, apresentam resistência aumentada à insulina, acarretando aumento dos níveis plasmáticos de insulina e conseqüente redução dos níveis sanguíneos de SHBG e de IGF-1, a nível hepático. Como conseqüência, ocorre o aumento da produção de androgênio na teca ovariana (por estímulo direto da insulina nos receptores IGF-1) e aumento dos androgênios circulantes (pela redução dos níveis plasmático de SHBG), interferindo na folicogênese e esteroidogênese ovariana.

23 METFORMINA CONSIDERAÇÕES A metformina pode ser útil isoladamente ou potencializando o efeito das drogas indutoras da ovulação. A metformina reduz, ainda a incidência de abortamento de 1º trimestre, nas pacientes portadoras de SOMP. Dose: a mg/dia.

24 ORAL ANTI-OESTROGENS AND MEDICAL ADJUNCTS FOR SUBFERTILITY ASSOCIATED WITH ANOVULATION Beck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquar C, Hughes E – Cochrane Review – 2007 (20 Estudos foram incluídos) RESULTADOS Clomifeno foi considerado eficaz para induzir a ovulação e aumentar a taxa de gravidez (fixed OR 5.8, 95% CI 1.6 to 21.5; NNT 5.9, 95% CI 3.6 to 16.7). Não foram evidenciadas diferenças entre o CC e o Tamoxifeno (fixed OR 1.0, 95% CI 0.5 to 2.1). A associação de CC e Tamoxifeno não evidenciou aumento da taxa de gravidez (fixed OR 3.3, 95% CI 0.1 to 91.6). O uso dos inibidores da aromatase mostrou-se eficaz para induzir a ovulação e aumentar a taxa de gravidez, não sendo evidenciada diferença entre o Letrosole e o Anastrozole (fixed OR 1.9, 95% CI 0.4 to 8.9). A associação de Cetoconazol (fixed OR 2.4, 95% CI 0.9 to 6.4) ou Bromocriptina (fixed OR 1.0, 95% CI 0.3 to 3.0) não aumentaram a taxa de gravidez. A associação de Dexametasona (fixed OR 11.3, 95% CI 5.3 to 24.0; NNT 2.7, 95% CI 2.1 to 3.6) ou o pré-tratamento com ACO (fixed OR 27.2, 95% CI 3.1 to 235.0; NNT 2.0, 95% CI 1.4 to 3.4) resultaram em um aumento significativo na taxa de gravidez, nas pacientes com níveis elevados de androgênios.

25 ORAL ANTI-OESTROGENS AND MEDICAL ADJUNCTS FOR SUBFERTILITY ASSOCIATED WITH ANOVULATION Beck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquar C, Hughes E – Cochrane Review – 2007 (20 Estudos foram incluídos) CONCLUSÃO DOS REVISORES O tratamento de primeira linha continua sendo o CC. Não existem evidências de diferença entre o CC e o Tamoxifeno. A associação do CC com dexametasona (2,0 mg/dia do 5º ao 14º dias do ciclo) ou o pré-tratamento com ACO parecem ser promissores, nas pacientes com hiperandrogenismo. A literatura mostrou-se insuficiente para avaliar o efeito destas drogas no resultado de algumas complicações, como a taxa de abortamento. Estudos randomizados e controlados de alta qualidade e com grande n de pacientes são necessários para uma avaliação mais adequada da associação de outras drogas ao CC, bem como da eficácia de novas drogas, como os inibidores da aromatase.

26 CONCLUSÃO Atualmente, dispomos de um arsenal de drogas razoável para indução da ovulação. A escolha e os protocolos dependerão da indicação e das características individuais de cada paciente. Os resultados e complicações estão relacionados com o conhecimento e a experiência do profissional que estiver utilizando estas drogas.

27 OBRIGADO


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