Terapia com óxido nítrico em pré-termos: abordagem racionalizada com base no ecocardiograma funcional neonatal Acta Paediatr.Acta Paediatr Feb;105(2):165-7 Apresentação: Ana Luíza R. Diogo e Camila Caetano– R2 de Pediatria – HRAS/ HMIB Coordenação: Paulo Margotto Brasília, 21 de maio de 2016

Introdução Hipertensão Pulmonar Neonatal: Característica clínica: falha na oxigenação do recém-nascido (RN). Característica fisiopatológica: aumento na resistência vascular pulmonar (falha na transição da circulação fetal para extrauterina). Alta morbidade e mortalidade. Causas: RN termo: Síndrome de Aspiração Meconial. RN pré-termo: Doença da Membrana Hialina, Sepse e Hipoplasia Pulmonar(1,2) Benefício bem documentado Uso controverso (melhora a oxigenação e reduz a morTe e a indicação de ECMO-oxigena- ção extracorpórea (3)

O que falam as referências para o óxido nítrico nos RN ≤34 semanas National Institute of Health – 2010: não há evidência que suporte o uso em pré-termos (6) Interessante que o uso do iNO(óxido nítrico inalado) aumentou nesta população de 1,8% para 5,7% (7) Committee on Foetus and Newborn: o uso não aumentou a sobrevida de prematuros com falência respiratória(8) Ensaios clínicos randomizados e metanálises: não provaram benefício, quanto à diminuição da displasia broncopulmonar (DBP), morte e/ou DBP, paralisia cerebral ou severas lesões cranianas nas imagens.(9) Como se encontra esta situação hoje, devido ao aumento do uso de iNO off label nos pré-termos?(10,11,12,13) Estudos observacionais sugerem melhora da oxigenação em subgrupos específicos.

Levando em consideração esse contexto... Necessário racionalizar o uso de iNO em prematuros: - Identificar os subgrupos de prematuros onde seu uso é mais eficaz. - Identificar os prematuros que apresentam a Hipertensão Pulmonar como patologia predominante através do Ecocardiograma funcional neonatal. Objetivos: Identificar os subgrupos de pré-termos em que o uso do iNO pode ter sido mais eficaz. Comparar os resultados antes e depois do surgimento do ecocardiograma funcional na unidade.

Métodos Local do estudo: Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal: 58 leitos. Nascem em média 160 RN < 1500 gramas por ano (50% < 1000 gramas). Ecocardiograma funcional: estabelecido na unidade no final de Critérios de inclusão: RN < 34 semanas de idade gestacional, que receberam iNO até as quatro primeiras semanas de vida. Período: janeiro de 2000 até dezembro de Critérios de exclusão: RN > 34 semanas; RN que recebeu iNO após a quarta semana de vida; anomalias cromossômicas; cardiopatias congênitas (exceto persistência do canal arterial).

Coleta dos dados: Revisão do prontuário dos neonatos que preenchiam os critérios de inclusão (estudo retrospectivo). Características mais relevantes: idade gestacional, peso de nascimento, sexo, tipo de parto, Apgar, história perinatal, fatores de risco, indicações para iniciar iNO, idade de início do uso, ecografia cerebral, ecocardiograma funcional, parâmetros de ventilação e gasometria, sobreviventes no 7º dia de vida. Comparações: RN que sobreviveram até o 7º dia de vida X RN que não sobreviveram até o 7º dia de vida RN que sobreviveram até o 7º dia de vida X RN que não sobreviveram até o 7º dia de vida Nascidos pré-2007 (pré - ecocardiografia) X Nascidos pós-2007 (pós – ecocardiografia) Nascidos pré-2007 (pré - ecocardiografia) X Nascidos pós-2007 (pós – ecocardiografia) Métodos

Análise dos dados: SPSS versão 22. Resultados foram expressos: média  desvio padrão ou mediana (mais apropriado). O nível de relevância para os testes estatísticos foi de 5% (p< 0,05). Teste de Fischer: para variáveis dependentes. Análise de variância: sobrevida x idade gestacional / peso. Modelo multivariado: análise de variáveis independentes na sobrevivência neonatal. Métodos

Resultados: 93 RN pré-termo receberam iNO 8 foram excluídos N = 85 5 RN iniciaram o tratamento após a 4ª semana de vida 3 RN com cardiopatia congênita 62 (73%) com idade gestacional < 28 semanas: uso maior no pré-termo extremo. 48 (56,5%) com peso de nascimento < 1000g. Na Tabela 1, as características demográficas das populações estudadas

Não houve diferença estatisticamente relevante entre as duas populações. Tabela 1: características das populações estudadas Resultados

51 (60%) sobreviveram após 7 dias. Tabela 2: sobreviventes x não – sobreviventes Na Tabela 2, comparação de variáveis entre os sobrevivente e os não sobreviventes Observem que a idade gestacional, peso ao nascer, foram maiores no grupo sobreviventes;<IO e <escore de gravidade respiratório no grupo sobrevivente, além do uso mais precoce do iNO Resultados

Tabela 3: variáveis nas duas épocas Maior número de neonatos realizou ecocardiograma no período pós 2007 (mas não 100%). Início do iNO foi mais precoce no período pós 2007 (intervenção precoce no processo da doença) Índice de oxigenação no momento da indicação do iNO foi menor no período pós Tendência de diminuição no tempo de tratamento no período pós 2007 (sem relevância estatística). Na Tabela 3 comparação entre duas épocas Resultados

Sobrevivência na alta em toda a coorte foi de 42 (49,4%). Isto foi comparável entre os dois épocas (17/33, 51% no pré-2007 e 25/52, de 48% no pós-2007). A idade gestacional, peso ao nascer foram significativamente maiores (27,7± 3,3 vs 26,6 ± 2,3 semanas, p = 0,0049 e 1186,5 ± 426 vs896,3 ± 305 g, p = 0,0005) entre os sobreviventes na alta. A incidência de DBP foi alta (25/42, 59%), entre os sobreviventes na alta. Causas da morte após sete dias incluiu a retirada devido à grave hemorragia intracraniana (3), sepse (2) e doença pulmonar grave (4). Na análise multivariada, a idade pós-natal mais precoce do uso do iNO [odds ratio 0,89 (IC a 95%:0,83- 0,97), P = 0,008], menor IO [0,94 (IC a 95%:0,9,- 0,97, p = 0,002] e menor FiO2 inferior [0,93 (0,87, 0,99), p = 0,031] foram variáveis significativas para sobrevida em sete dias Na Figura 1, a sobrevivência de acôrdo com a IG e peso ao nascer

Aumento da sobrevida com aumento da IG e do peso de nascimento. Apenas o aumento do peso acima de 1500g teve aumento da sobrevida com diferença estatisticamente relevante. Figura 1: Sobrevida em relação a IG e peso do nascimento Resultados

Discussão O artigo mostra o uso contínuo de iNO em prematuros como estratégia de resgate precoce. Maior sobrevida está associada a maior IG, maior peso de nascimento, menor IO (índice de oxigenação) e a início do iNO mais cedo no processo da doença. O papel do ecocardiograma funcional: - Fornece um diagnóstico definitivo: identifica o RN que tem a hipertensão pulmonar como patologia predominante e que, por isso, mais se beneficia do uso de iNO. - Tendência de redução no tempo de tratamento: guia o início, o desmame e o término do tratamento.

Discussão Tendências no uso de iNO em recém nascidos prematuros Apesar da declaração de consenso do NICHD e o recente comentário da Comissão do feto e recém-nascido (Academia Americana de Pediatria), o uso de iNO em prematuros parece bastante prevalente (6,8). Clark et at (15) observaram um aumento de 6 vezes (0,3-1,8%) no uso do iNO no pré-termo de 2000 a 2008, com o maior aumento (0,8-6,6%; ~ 8 vezes) em semanas de gestação. Dados do Research Network NICHD Neonatal observou uma ampla variação de utilização do iNO nos Centros durante o subsequente anos ( ), variando de 21,9-0,4% (16).

Discussão O conjunto de dados do presente estudo mostrou o uso continuado em prematuros com um terço desta população incluindo prematuros extremos (≤ 25 semanas de GA). Dados da Rede Neonatal ANZ (ANZNN) ao longo dos últimos quatro anos têm demonstrado que a mais alta utilização do iNO ocorreu nos prematuros extremos [≤25 semanas;33% (2008), 19,6% (2009), 29,4% (2010) e 13,6% em 2011] (17-19). Para o ano de 2013, a sua utilização global nos prematuros diminuiu para 3,9% (de 4,2% em 2011), no entanto, aumentou para 14,1% para RN ≤ 25 semanas de idade gestacional (20). O padrão de uso predominante foi como “resgate precoce” (dentro de 72 horas com base na OI) (13).

Discussão Caminhos para o refinamento da abordagem Á luz do impacto do sistema de pagamento por hora e o uso continuado de iNO em recém nascidos prematuros, é imperativo para os clínicos racionalizar abordagem. Isto pode ser melhor feito através da implementação de quatro passos importantes: (1) definir subgrupos de pacientes entre os prematuros, onde o NOi tem se mostrado mais eficaz; (2) promover o uso de ultrassom de cabeceira para um diagnóstico definitivo, monitorização e desmame; (3) uma formulação baseada em guideline e (4) a criação de um programa de gestão

Discussão Subgrupos de pacientes selecionados pode potencialmente se beneficiar com a terapia com NOi. Neste estudo, dentro da coorte de prematuros que receberam iNO, menor IO no início no início foi uma variável significativa nos sobreviventes. Schreiber et al (4) observaram menor incidência significativa de morte ou DBP entre grupos de tratamento e controle (48,6% vs 63,7%, p = 0,03); Isto sugere que o NOi é talvez mais benéfico no subgrupo menos grave O tratamento com NOi a 5-10 ppm em relação ao oxigênio só melhorou a sobrevivência e reduziu DBP em um pequeno subconjunto de crianças com oligohidramnio, rotura prematura de membranas e hipoplasia pulmonar (21). Shah et al (22) demonstraram recentemente a sua eficácia em crianças com rotura prematura de mebranas

Discussão A sobrevivência em crianças com maior IG e peso ao nascer foi significativamente maior na presente coorte. Análise post hoc da Rede Neonatal do NICHD revelou diminuição da incidência de morte / DBP no grupo > 1000g ao nascer e aumento da incidência de hemorragia intracraniana no severa no grupo <1000 g de peso ao nascer (9). Capacidade de resposta ao NOi aumenta com a IG e e peso ao nascer, com lactentes> 29 semanas (p = 0,019) ou> 1,000 g (p = 0,001), sendo mais propensos a responder (1). Em outro estudo retrospectivo em recém-nascidos prematuros ≤34 semanas de IG, e peso ao nascer em respondedores (definidos a priori como redução de 50% do OI) tenderam a ser maiores, mediana de 29 semanas (IQR de 27, 30,5) vs 26,9 semanas (26, 28,1), P = 0,6] e [1279 (1219, 1391) vs 999 g (963, 1101), p = 0,5], respectivamente (2). Responsíveis tinha uma IO inicial significativamente menor [38,7 (36,1, 42) vs 58 (50, 74), p = 0,02] e um início precoce do NOi [20 (18,6, 25.1) vs 41,1 horas (64, 100.1), p = 0,02]. A mortalidade foi significativamente menor nos responsíveis (25% vs 86%, p = 0,02) (2). Estes subgrupos devem formar a base para futuras pesquisas como características específicas relacionadas paciente que podem alterar a capacidade de resposta.

Como racionalizar o uso do iNO? Definir os subgrupos de prematuros em que o uso de iNO é mais eficaz. Implementar o Ecocardiograma. Criar um protocolo para a Unidade. Limitações do estudo: N pequeno. Ecocardiograma não foi realizado em 100% dos RN: questões logísticas e falta de disponibilidade do especialista. Estudo retrospectivo: as condutas médicas não podem ser controladas.

Conclusões O estudo ajudou a identificar prováveis subgrupos de RN com IG≤ 34 semanas que se beneficiariam do uso de iNO. A importância do Ecocardiograma para o início, desmame e retirada do iNO Futuros estudos devem focar na eficácia do iNO em prematuros com diagnóstico de Hipertensão pulmonar confirmada por ecocardiograma.

Notas chaves -O óxido nítrico inalado é de uso comum em prematuros com insuficiência de oxigenação. -Dentro do grupo de recém-nascidos prematuros, a ecocardiografia funcional auxilia na identificação de subconjuntos que poderiam se beneficiar -Estudos futuros devem utilizar confirmação ecocardiográfica de diagnóstico de hipertensão pulmonar e identificação de subconjunto Para o desenho do estudo e análise de resultados.

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também! Aqui e Agora! -Uso do iNO off-label (o que diz há na literatura) -Características da Hipertensão pulmonar do pré-termo -Protocolo do uso do iNO na Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF

Uso off-label do óxido nítrico inalado após consenso do NIH Off-label use of inhaled nitric oxide after release of NIH consensus statement. Ellsworth MA, Harris MN, Carey WA, Spitzer AR, Clark RH. Pediatrics Apr;135(4): ARTIGO INTEGRAL! Off-label use of inhaled nitric oxide after release of NIH consensus statement. Uso do óxido nítrico em RN pré-termo<34 semanas, a despeito de um RN com peso de 1800g e 30 semanas de idade gestacional, com quadro provável pneumonia por Streptococcus; recebeu 3 doses de surfactante e devido à gravidade, foi introduzido óxido nítrico inalado (iNO) off- label (fora do Protocolo). Ao suspender, piorou e ao retornar, as saturação veio para 95%. O que há na literatura? Apesar de duas importantes informações, o iNO Consensus Statement, de 2011 e o 2014 report from American Academy of Pediatrics recomendando o não uso do iNO para esta população (não reduz a mortalidade e nem a morbidade), Ellsworth et al (2015), relataram que entre , na rede Pediatrix Medical Group ( RN admitidos na UTI), 1576 RN (1,3%) receberam iNO e acreditem, quase a metade (46%) eram bebê <34 semanas de idade gestacional! (entre 23 semanas e 29 semanas, houve um aumento do uso de iNO de 23%!). Por quê será que ocorre este aumento do iNO off-label? Os autores acreditam que a sua utilização é impulsionada pela idéia de que o iNO promove aumento da sobrevivência, apesar das evidências não demonstrarem. O efeito imediato do pré-termo exposto ao iNO é o aumento da saturação de oxigênio.

Os autores especulam que este efeito fisiológico leva muitos neonatologistas atribuir a sobrevivência destes RN, quando na verdade uma série de outros fatores podem ter contribuído. O uso do iNO off- label em 2013 nos EUA gerou um custo em torno de 19 milhões de dólares! Especificamente os autores não puderam determinar as razões pelas quais os neonatologistas iniciaram o iNO off-label (por exemplo, prevenção da displasia broncopulmonar, terapia de resgate em insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar, hipoplasia pulmonar). Os presentes autores concluem que apenas estudos prospectivos cuidadosamente projetados irão responder quais prematuros podem se beneficiar do tratamento com iNO. Comentando este estudo, este alto uso de iNO off-label pode ser pela visão de que a evidência não é generalizada a uma situação particular e o mais provável, prevalece o instinto dos intensivistas neonatais para tentar normalizar a fisiologia quando confrontados com um bebê hipóxico ventilado. O iNO é usado primariamente como vasodilatador pulmonar e muitos pré-termos frequentemente tem hipertensão pulmonar não reconhecida. A hipertensão pulmonar do pré-termo geralmente é secundária à patologia pulmonar parenquimatosa,explicando o impacto limitado do iNO nestes pacientes. No entanto, existem alguns grupos de prematuros em que a hipertensão pulmonar grave é quase universal, particularmente nos nascidos após prolongado oligohidrâmnio (estes podem responde agudamente ao iNO).

Fatores que predispõem a hipertensão pulmonar Baixo Apgar (1 e 5 min.) Ruptura prematura de membrana (bolsa rota) - 26,2% Oligohidrâmnio – 18% Corioamnionite – 11,4% Síndrome da angústia respiratória – 63,9% Persistência do ducto arterial – 6,5% (100% preditivo) Sepse - 22,9% Hipotensão sistêmica – 47,5% Hipoplasia pulmonar – 16,9% Mortalidade – 26,2% Caracter í sticas da hipertensão pulmonar em neonatos pr é - termos Kumar VH et al. Apresenta ç ão: Lara Freitas, Marcos Pessôa, Paulo R. Margotto Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates. Kumar VH, Hutchison AA, Lakshminrusimha S, Morin FC 3rd, Wynn RJ, Ryan RM. J Perinatol Apr;27(4): ARTIGO INTEGRAL!

37% dos RN com hipertensão pulmonar necessitaram de tratamento com iNO. Fatores predisponentes ao uso de iNO: Baixa IG Baixo peso ao nascer Síndrome da Angústia Respiratória Hipotensão sistêmica Ruptura prematura de membrana (independente) Oligohidrâmnio

Características da hipertensão pulmonar em neonatos pré- termo  RESULTADOS -61 crianças com hipertensão pulmonar foram comparadas a 122 crianças do grupo controle. -31% de todas as crianças do estudo pesaram <1500g ao nascer.

Características da hipertensão pulmonar em neonatos pré- termo  RESULTADO - A PO 2 aumentou significativamente em resposta ao iNO e ao aumento de IG.

Características da hipertensão pulmonar em neonatos pré- termo Conclusão Baixo Apgar de 5min, ruptura prematura de membrana, oligohidrâmnio, hipoplasia pulmonar e sepse estão relacionados a hipertensão pulmonar. A hipertensão pulmonar é um preditor de mortalidade independente em pré termo. Pré- termo com 1000g ao nascer apresentam boa resposta ao iNO. Informações úteis para o entendimento e manejo de hipertensão pulmonar já documentada em pré- temos

PROTOCOLO PARA O USO DO OXIDO N Í TRICO NO REC É M- NASCIDO Paulo R. Margotto /Diogo Pedroso/Fabiana M.Pontes e Equipe Neonatal do HRAS/HMIB/SES/DF Protocolo para o uso do Óxido Nítrico inalado no Recém-Nascido Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF

A administração o óxido nítrico inalado (iNO) deve ser considerada terapêutica adjuvante para recém- nascidos com idade gestacional ≥ 34 semanas ao nascimento devendo antes de sua instalação considerar: 1-Otimização do suporte ventilatório na dependência da presença ou ausência de doença parenquimatosa pulmonar e da resposta ao tratamento: * Alvos de Saturação de O2 entre 90-95%, PaO2 entre 50-80mmHg e PaCO2 entre mmHg; sem doença parenquimatosa (hipoxemia devido ao shunt D-E): usar menores pressões inspiratórias e tempo inspiratório mais curto. com doença parenquimatosa: usar PEEP mais elevado (manobra de recrutamento alveolar: aumentar a PEEP para 7-8 cmH2O de forma transitória e se houver melhora da oxigenação, recuar para 5-6 cmH2O, uma vez obtida boa expansão pulmonar (Martin Keszler). iNO atua preferencialmente nos vasos sanguíneos que perfundem os alvéolos mais bem ventilados. 2- Correção da acidose; 3- Manter hematócrito > 40%; 4- Sedoanalgesia: fentanil, midazolam se necessário; 5- Suporte inotrópico (manter a pressão arterial média entre mmHg); 6- Avaliar a gravidade do paciente - Calcular: -Gradiente Alvéolo-arterial de O2: P(A - a)O2 P (A - a)O2 = [(FiO2 X 6,35)-(PaCO2 X 1,25)] - PaO2 > 600 mmHg: alta mortalidade -Relação artério/Alveolar (PaO2/PAO2): a/A < 0,15: alta mortalidade -Índice de Oxigenação: MAP X FiO2% / PaO2 ≥25: alta mortalidade

A base fisiológica para a queda na resistência vascular pulmonar observada com o uso do óxido nítrico (NO) reside no fato que o NO é um gás produzido no endotélio vascular através da conversão da arginina em citrulina por uma enzima chamada NO-sintetase. O NO se difunde pela musculatura lisa do endotélio vascular aumentando o nível intracelular de GMP (guanidina monofosfato) e promovendo a dilatação da musculatura endotelial. O NO, uma vez na corrente sanguínea, se combina com a hemoglobina (grande avidez pelo NO), formando a metahemoglobina, sendo assim inativado (esta é a razão porque o NO tem efeito vasodilatador exclusivamente pulmonar).

Seleção dos pacientes Idade gestacional ≥ 34 semanas com insuficiência respiratória hipoxêmica que requerem ventilação mecânica. Evidência clínica de hipertensão pulmonar: -RN com labilidade dos níveis de oxigenação (mais de dois episódios de queda da SatO2 abaixo de 85%, em um período de 12 h) -Gradiente de PaO2 pré e pós- ductal superior a 20 mmHg ou quando a diferença de SatO2 pré e pós-ductal for superior a 5%, deste que a SatO2 esteja entre %. -Ecocardiografia com Doppler colorido (Padrão ouro) evidenciando shunt D-E pelo canal arterial e/ou foramen ovale e medida da pressão da artéria pulmonar através da regurgitação tricúspide com níveis suprassistêmicos. -Índice de Oxigenação (IO) ≥20 Contra-indicação: Cardiopatia dependente de shunt direito-esquerdo no ducto arterioso Disfunção ventricular esquerda grave Anomalia cromossômica congênita de mau prognóstico Coagulopatia intratável

Dose e desmame do iN0 (vide fluxograma) Administração do iNO iniciar com 20ppm após 30 minutos: Se PaO2 não aumentou mais do que 20mmHg (ou SatO2 não aumentou mais do que 10%): REAVALIAR e sem resposta SUSPENDER Se PaO2 aumentou mais do que 20mmHg (ou SatO2 aumentou > 10%): iniciar o desmame da FiO2 -FiO2 ≤ 60%: iniciar o desmame do iNO (caso contrário: continuar apenas o desmame da FiO2) Desmame do iNO: diminuir o iNO 5ppm a cada 4 horas se iNO 5ppp: diminuir 1ppm a cada 4 horas até suspender (para evitar o fenômeno de vasoconstrição rebote, que pode estar relacionado à diminuição da produção endógena de óxido nítrico) Se falhar na primeira redução, retornar a dose anterior e tentar novamente após 4 horas, se não houver labilidade. Em caso de 2 insucessos no desmame em 12 horas, suspenda o desmame por 12 a 24 horas.

Drs. Filipe, Ricardo, Paulo R. Margotto, Lara e Camila Obrigado!