ENSAIOS CLINICOS PESQUISA CLINICA Teste de novos fármacos ou tratamentos

Etapas de desenvolvimento de um novo fármaco

Descoberta Exploração e/ou criação de substâncias novas e fisiologicamente ativas. Nesta etapa ainda não são fármacos, mas apenas ligantes ou protótipos de fármacos Triagem Seleção dos compostos candidatos e investigação de eficácia e propriedades físico-químicas Etapas de desenvolvimento de um novo fármaco

Investigação Avaliação de segurança e farmacodinâmica (mecanismo de ação) do composto selecionado. Formulação e produção Estabelecimento da metodologia de produção em larga escala, formulações e especificações de aplicações do novo fármaco

Etapas de desenvolvimento de um novo fármaco Pesquisa pré-clínica Visa verificar a eficácia, segurança e tolerabilidade, além de analisar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos princípios ativos. Geralmente o estudo pré-clínico é realizado primeiramente in vitro e posteriormente em animais, tratando-se da etapa mais importante nesta fase, pois avalia a atividade do fármaco em um ser vivo. Para tanto são estudados em vários modelos animais (diversas espécies como camundongo, rato, cobaia, coelho). De substâncias testadas em animais, somente 10 são aprovadas para continuar em desenvolvimento seguindo para fase I da pesquisa clínica.

Etapas de desenvolvimento de um novo fármaco Fase I Primeira vez que o fármaco será testado em humanos, neste caso serão sujeitos sadios. Pois o principal objetivo desta fase é verificar se os efeitos colaterais são suportáveis, determinar a melhor forma de administração, verificar como o organismo reage ao fármaco (são rapidamente eliminados pela urina, fezes ou se ficam retidos no fígado).

Etapas de desenvolvimento de um novo fármaco Fase II Nesta fase, o objetivo é avaliar a eficácia do fármaco (isto é, se ele funciona para tratar determinada doença) e também obter informações mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade) em um número menor de sujeitos. Somente se os resultados forem bons passa-se para a fase seguinte

Etapas de desenvolvimento de um novo fármaco Fase III Nesta fase, o objetivo é avaliar a eficácia do fármaco (isto é, se ele funciona para tratar determinada doença) e também obter informações mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade) em um número menor de sujeitos. Somente se os resultados forem bons passa-se para a fase seguinte. Fase III Ocorre a comparação com o tratamento padrão já existente. Geralmente, os estudos desta fase são randomizados, isto é, os pacientes são divididos em dois grupos: o grupo controle (recebe o tratamento padrão) e o grupo investigacional (recebe o novo fármaco).

Etapas de desenvolvimento de um novo fármaco Fase IV - Pesquisa pós-comercialização e Farmacovigilância Estudos de eficácia e segurança em uma grande parte da população doente que também permitem avaliar os efeitos dos medicamentos em longo prazo. Nesta fase, o medicamento já foi aprovado para ser comercializado

Ensaios clínicos Ensaios comunitários Objetivo: avaliar intervenções de saúde - tratamentos ou programa de saúde Estudos experimentais ou de intervenção

Características: 1- São estudos experimentais. 2- São prospectivos (seguimento) - são semelhantes aos estudos de coorte. É possível obter medidas de risco ou proteção da intervenção.

Ensaios Clínicos unidade de análise – indivíduos Objetivo: avaliar novos tipos de tratamento, novas drogas. Constituem-se na faseIII dos estudos clinicos para testar novas drogas Ex.: zivudina para tratamento de HIV Comparação de grupo de indivíduos tratados com coquetel tradicional e coquetel com a inclusão de zivudina

Ensaios clínicos estudo experimental O primeiro relato deste estudo tipo –Lind, 1747 Tratamento de escorbuto Pressupõe a comparação de dois grupos: Grupo 1 – experimental - indivíduos com o novo tratamento ou droga Grupo 2 – controle ou testemunha - indivíduos sem tratamento novo ou com tratamento antigo ou droga já conhecida

Novo Tratamento Melhorou Não Melhorou População de referência Não Tratamento ou tratamento já Existente ENSAIO CLINICO Não Melhorou Seleção de grupos randomização

Randomização - significa alocar aleatoriamente indivíduos:  Grupo1 - experimental ou com tratamento novo  Grupo 2 - controle com tratamento já existente ou placebo (sem tratamento)‏ A randomização permite distribuir aleatoriamente (no grupo experimental e controle) características (sexo, idade, etnia, característica socioeconômicas, doenças prévias) que podem afetar o resultado do tratamento, facilita a interpretação do resultado.  Objetivo – favorecer a identificação da associação entre o tratamento e o desfecho na análise dos resultados ao evitar =>controle possíveis fatores de confusão. Randomização - é o que confere a característica de estudo experimental

Critérios para a randomização: 1- O procedimento para alocar os participantes nos grupos o tratamento e controle é aleatório - lista de participantes e alocação por sorteio - cara/coroa 2-As alocações deverão ser invioláveis para garantir que fatores intencionais ou não intencionais influenciem a randomização. A seleção dos indivíduos para participar do estudo é feita por sorteio para alocação nos dois grupos, por pessoa não diretamente envolvida no estudo

Randomização Visa redução de vieses- aumenta a capacidade de generalização, permite a redução do tamanho da amostra, pode diminuir tempo de observação, diminui perdas, aumenta a garantia de aderência ao tratamento e como conseqüência facilita a execução e reduz custos.

Amostra deve ser suficiente para: -Detectar diferenças existentes entre os grupos experimental e controle -Possibilitar a generalização dos resultados -Importancia da amostra: -logística, para que possamos determinar qual o volume de recurso, trabalho e tempo que serão necessários na pesquisa -ético, devem ser incluidos no estudo apenas o numero necessário de individuos necessários -para calculo do tamanho da amostra há sites e softwares que calculam o tamanho da amostra, ex- Openepi calculator- -

O cegamento ou mascaramento – os pesquisadores desconhecem qual é o grupo experimental e controle. Objetivo - evitar a presença de viés durante o tratamento, ou seja evitar diferenças no acompanhamento do tratamento e na avaliação do desfecho, como por exemplo evitar atenção extra aos pacientes que participam do grupo de intervenção. Evitar viés do observador Ex. O pesquisador que avalia o efeito da atividade física e infarto do miocárdio na esperança de encontrar resultados positivos pode indicar aos participantes dieta com redução de gordura ou eliminar o fumo.

Quando não houve cegamento na intervenção deve ocorrer cegamento na avaliação do desfecho Quando não é possível introduzir o cegamento na intervenção é necessário introduzir a padronização de condutas - protocolos devem ser rigidamente seguidos. Avaliação cega dos desfechos – é realizada por individuo que não faz parte do grupo de pesquisa. Para evitar viés na identificação dos resultados. Duplo cego- cegamento no acompanhamento do tratamento e na avaliação dos desfechos Open label – quando não há cegamento durante o seguimento. É um ensaio em que todos que estão envolvidos conhecem a intervenção. Ex. cirurgia.

Critérios de entrada no estudo: Inclusão Incluir participantes com alto risco de apresentar o desfecho - baseado em estudos epidemiológicos anteriores, descritivos ou analíticos, utilização de indivíduos com acompanhamento de serviços de saúde para garantir aderência ao tratamento. Exclusão Portadores de afecções em que o novo tratamento pode causar efeitos colaterais, que resultarão em perdas no período de seguimento ou que tenham possibilidade do tratamento proposto não produzir efeito positivo

Viés de seleção Ocorre quando os resultados de um ensaio são afetados por diferenças sistemáticas na maneira pela qual os indivíduos são aceitos ou rejeitados pelo ensaio ou pela forma que as intervenções são ministradas para os indivíduos uma vez que estes foram aceitos para o estudo. A alocação aleatória (concealment allocation) é a solução para evitar esse bias. Apenas 10% dos trabalhos descrevem a forma de randomização dos pacientes (MOHER, 1996).

Criação do Comitê Nacional de Ética em Pesquisa com Seres Humanos - CONEP – orgão do Conselho Nacional de Saúde Regulamentação das pesquisas clínicas: Limitação do uso de Placebo Limitação da comparação de grupo controle sem tratamento- necessidade de comparação com grupo controle com tratamento já existente. Necessidade de justificar pesquisas com evidências de benefícios aos participantes e à comunidade

amostra Expostos intervenção Tratamento novo- grupo experimental Não expostos intervenção Tratamento antigo Grupo controle Efeito ausente (b)‏ população Formação dos grupos randomização e aplicação dos tratamentos Efeito presente (a)‏ Efeito presente (c)‏ Efeito ausente (d)‏ Seguimento

Exposição Desfecho Total DoentesNão doentes Com tratamento (Expostos)‏ aba+b Sem tratamento (Não expostos)‏ cdc+d Totala+cb+da+b+c+d Com tratamento doentes = a Com tratamento não doentes =b Sem tratamento doentes = c Sem tratamento não doentes expostos = d Total com tratamento = a+b Total sem tratamento = c+d Total de doentes = a+c Total de não doentes =b+d Risco de doença nos tratados = a/a+b Risco de doença nos não tratados = c/c+d Razão de riscos ou Risco Relativo = risco de doença tratados/risco de doença não tratados Completado período de seguimento/tempo de observação

Tratamento Desfecho Total MorteSobrevivente Com tratamento (Expostos)‏ 1352 (a)‏ (b)‏ (a+b)‏ Sem tratamento (Não expostos)‏ 1773 (c)‏ (d)‏ (c+d)‏ Total Com tratamento mortos = 1352 Com tratamento sobreviventes =13086 Sem tratamento mortos = 1773 Sem tratamento sobreviventes =12613 Total com tratamento =14438 Total sem tratamento = Risco de morte nos tratados = a/a+b = 1352/14438=0,094 Risco de morte nos não tratados = c/c+d = 0,123 Razão de riscos ou Risco Relativo = 0,94/0123= 0,76=>proteção 1-RR=1,00 - 0,76=0,24 ou 24% a mais de chance de sobreviver Tratamento infarto do miocárdio- tratamento trombólise

Ensaios Clínicos podem ser classificados segundo a forma que os participantes são expostos a intervenções Paralelo – dois grupos submetidos a uma intervenção (novo tratamento) e um outro grupo controle (placebo).Comparação entre os dois grupos. Factorial – duas ou mais intervenções experimentais são avaliadas separadamente e em combinação e contra o controle.

Ensaios Clínicos podem ser classificados segundo a forma que os participantes são expostos a intervenções Paralelo – dois grupos submetidos a uma intervenção (novo tratamento) e um outro grupo controle (placebo).Comparação entre os dois grupos. Factorial – duas ou mais intervenções experimentais são avaliadas separadamente e em combinação e contra o controle.

Ensaios Clínicos podem ser classificados segundo a forma que os participantes são expostos a intervenções Cross-over – o grupo controle é o próprio grupo experimental. Comparação dentro do próprio grupo. Problemas dos estudos Cross-Over: Perda das características iniciais (baseline) por isso deve ser usada para avaliar doenças incuráveis ou crônicas; Os efeitos de uma intervenção algumas vezes ainda estão presentes durante a avaliação da outra intervenção (Cross-Over effects).

Pereira MG - Epidemiologia – teoria e prática. Guanabara/Koogan. Rio de Janeiro.1999 Fletcher RH e cols- Epidemiologia Clinica. Artes Médicas.Porto Alegre.1989 Medronho R e cols-Epidemiologia. Atheneu.Rio de Janeiro Gordis L- Epidemiologia 2ºed Revinter, Rio de Janeiro.2004

Ensaios Comunitários unidade de análise – grupos Objetivo: Avaliação de programas de saúde Ex. Programa de incentivo ao aleitamento materno Comparação de clientela de unidades de saúde onde foi implantado o programa e clientela de unidades de saúde onde não havia sido implantado o programa