Desenvolvimento neurológico de prematuros com insuficiência respiratória grave descrito em estudo randomizado de Óxido Nítrico Inalatório Hintz SR et al Gustavo Santana Ferreira Danila Araújo e Silva Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF www.paulomargotto.com.br

Introdução O prognóstico de sobrevivência dos prematuros aumentou consideravelmente com avanços no cuidado perinatal e neonatal, porém os resultados do desenvolvimento neurológico não apresentam o mesmo progresso.

Introdução Resultados cognitivos dentre 18 a 22 meses de idade corrigida são descritos como piores , inalterados ou apresentam discreto progresso. Necessita-se descobrir intervenções para melhoras os resultados do desenvolvimento neurológico

Introdução Resultados de um estudo randomizado em um único centro demonstrou que o tratamento com óxido nítrico inalatório (iNO) reduziu significantemente a morte, doença crônica pulmonar e atraso no desenvolvimento de crianças com 2 anos.

Introdução Recente estudo multicêntrico de prematuros tratados com iNO em menos de 48 horas mostrou redução em morte ou displasia broncopulmonar (DBP) em subgrupo dos nascidos entre 1000 e 1250g Outro estudo multicêntrico em prematuros demonstrou uma maior taxa de sobrevivência sem DBP em prematuros tratados com iNO após 7 dias de vida.

Objetivo O estudo tem como objetivo demonstrar que o uso de iNO não reduziria morte ou atraso do desenvolvimento neurológico em crianças com 18 a 22 meses de idade corrigida.

Métodos Realizado estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego ocorrido de 4 de janeiro de 2001 até 26 de setembro de 2006. O resultado primário para análise é morte ou BDP, sendo BDP definida como oxigenioterapia com 36 semanas de idade gestacional.

Métodos O estudo foi aprovado em todos os centros participantes inclusive o acompanhamento do desenvolvimento neurológico pelo comitês de revisão institucionais. Consentimento livre e esclarecido foi obtido dos pais ou guardiões legais.

Métodos Critérios de inclusão no estudo: <34 semanas de idade gestacional; Peso ao nascimento entre 401 a 1500g; Uso de ventilação mecânica; Insuficiência respiratória severa ( definida por critérios específicos);

Métodos Uso de Surfactante pelo menos 4 horas antes de ter se encontrado o índice de oxigenação (OI) para entrada no estudo, sendo esse definido como OI ≥10 em 2 medidas consecutivas de gasometria arterial com 30 minutos e 12 horas de diferença no máximo. O critério de OI foi mudado durante o estudo: OI de pelo menos 5 seguido de OI de pelo menos 7.5 com diferença de 30 minutos a 24 horas, devido uma taxa de mortalidade maior que a esperada em ambos os grupos.

Métodos Randomização do uso de iNO foi estratificada de acordo com o centro e peso ao nascer (401-750g, 751-1000g, 1001-1500g) Foram colhidos dados demográficos, perinatais e infantis, incluindo morbidades e tratamentos de cada centro usando definições comuns aos pesquisadores do estudo como descritos anteriormente.

Métodos O modo de ventilação não foi imposto pelo estudo ou mesmo um fator de randomização. O gás estudado foi iniciado a uma 5ppm e poderia ser aumentado para 10ppm. A máxima exposição do gás estudado foram 14 dias.

Métodos A duração de exposição para o grupo iNO foi 76+73 horas (N= 210) e para o grupo placebo foi 39+65 horas (N=208). Recrutamento foi terminado em 95% do estudo devido a maior incidência de Hemorragia intraventricular (IVH) e Leucomalácia periventricular (LPV) no grupo de iNO

Métodos Análise final dos dados não demonstrou diferença significativa na taxa de IVH ou PVL ou na taxa de morte ou DBP entre os grupos estudados. Análise de subgrupos sugerem que o uso de iNO está associado a redução da prevalência de mortalidade ou BDP em bebês com peso >1000g e aumento na prevalência de IVH e LPV severos em neonatos ≤ 1000g

Métodos-acompanhamento O primeiro resultado a ser visto no estudo era a morte ou atraso neuropsicomotor (NDI) nos 18 a 22 meses de idade corrigida NDI foi definida por moderada a severa Encefalopatia não-progressiva infantil (CP), cegueira bilateral, surdez, Escala de desenvolvimento Infantil de Bayley (BSID) II índice de desenvolvimento mental (MDI) ou Indice de desenvolvimento psicomotor (PDI) < 70.

Métodos-acompanhamento Morte foi definida por morte durante ou após a hospitalização inicial no período de 18 a 22 meses de acompanhamento. Resultados secundários incluem: morte ou moderada a severa CP; NDI e seus componentes no acompanhamento; “atraso isolado” definido como MDI ou PDI <70 na ausência de CP, cegueira ou surdez; “status não definido” como MDI ou PDI ≥85 com ausência CP, surdez ou cegueira.

Métodos- acompanhamento Os elementos do acompanhamento foram baseados no NICHD NRN estudo em bebês de extremo baixo peso. Todos os exames neurológicos foram realizados por profissionais certificados e treinados em um workshop anual com 2 dias de duração.

Métodos- acompanhamento CP foi definida como doença não progressiva do SNC caracterizada por alteração do tônus muscular em pelo menos 1 extremidade e controle anormal do movimento e postura. CP moderada foi definida quando criança conseguia sentar-se independentemente ou com apoio, mas não era capaz de deambular de forma independente.

Métodos-acompanhamento CP severo significava incapacidade de deambular ou sentar-se mesmo com apoio. Perímetro cefálico e curvas de peso foram corrigidas para prematuridade. Alterações visuais e auditivas foram estabelecidas por meio de entrevista, exame físico e relato médico em prontuário. Foram padronizados questionários para informações sócio-econômicas.

Métodos-análise estatística Características clínicas e resultados não ajustáveis dos dois grupos foram comparados utilizando-se o teste do qui-quadrado e teste de Fisher para variáveis categóricas, t teste pra variáveis contínuas e Wilcoxon para medianas e intervalos de confiança.

Métodos-análise estatística Diferenças no tratamento para resultados primários e secundários foram analisados por risco relativo e Intervalo de confiança a 95%, calculados por 2 Modelos de regressão de Poisson. Porém apenas 1 modelo pode ser aplicado.

Resultados Dos 420 pacientes inclusos no estudo, 109 pacientes do grupo iNO (52%) e 98 recebendo placebo (47%) faleceram antes de completarem 18 a 22 semanas de idade corrigida (p ajustado=27) 10 pacientes de cada grupo perderam o seguimento;

Resultados A taxa de seguimento dos sobreviventes foi de 90% (91/101) nos pacientes do grupo iNO e de 91% (102/112) no grupo placebo. O resultado primário foi capaz de ser determinado em 198 (95%) dos pacientes do grupo iNO e 200 que receberam placebo (95%)

Resultados Dentre todos os pacientes que os resultados primários foram morte ou alterações de desenvolvimento neurológico, não ocorreram diferenças de características demográficas e perinatais entre os grupos. Não houveram diferenças significativas em relação as características clinicas tardias associadas a alteração do desenvolvimento neurológico no seguimento de coorte.

Resultados As taxas de mortalidade ou NDI foram elevadas em ambos os grupos ( 78% no grupo iNO e 73% no grupo placebo), não havendo diferença significativa entre eles. (RR ajustado 1.06; 95% CI, 0.95-1.17; p=0,30) As taxas de mortalidade e CP moderada e severa não apresentaram diferenças significativas nos grupos

Resultados Nos grupos de seguimento não houve diferenças significativas para risco de NDI, MDI <70, PDI <70, surdez , cegueira, atraso isolado ou status indefinido. O RR (95% CI) para CP moderada a severa foi 2.41 (95%CI, 1.01-5.75; p=0.48)

Resultados Foram feitas análises “post hoc” para explorar os potenciais efeitos do peso ao nascer e modo de ventilação (HFV-ventilação de alta frequência- vs convencional) nos resultados. Bebês com peso de nascimento <1000g que receberam iNO apresentaram risco maior de morte e de CP

Resultados A interação entre peso ao nascer e grupo de tratamento em relação a morte foi significativa (P=0.2) Bebês que receberam iNO por meio de ventilação convencional apresentaram maior risco para morte (P=0.2) e para morte e CP moderada a severa do que no grupo placebo (P=0.2)

Resultados A interação entre modo de ventilação e tratamento foi significante (P= 0.4,) , mas para morte ou CP moderado a grave em seu seguimento não foi significante ( P =0.22 e P =0.35 respectivamente). Não houve relação entre peso ao nascer e modo de ventilação em todo o estudo (P=0.79)

Resultados Subestratificando resultados com base no peso ao nascer: Bebês com peso entre 401 a 750g , 73% (69/94) do grupo iNO faleceu comparado com 56% (55/99) do grupo placebo. 81% do grupo iNO faleceu ou apresentaram CP moderado a grave CP, comparado a 62% do grupo placebo (P=0.0039).

Discussão Neste pequeno estudo piloto com o uso de óxido nítrico inalatório em prematuros pesando mais de 1500 gramas e com menos de 34 semanas de idade gestacional, com insuficiência respiratória severa,não houve redução na taxa de mortalidade e/ou DBP após o ajuste do índice de oxigenação

Discussão Esta informação deve ser considerada no contexto dos resultados disponíveis de um grande ensaio clínico randomizado sobre o uso precoce de iNO em prematuros Há pouca informação disponível a respeito da utilização de iNO em prematuros com mais de 1500g e abaixo de 34 semanas

Discussão O estudo de Schreiber et al relata uma redução de DBP e/ou mortalidade em prematuros abaixo de 34 semanas dependentes de ventilação mecânica A análise de um subgrupo com peso de nascimento superior a 1500g(n=27) demonstrou maior taxa de sobrevivência entre aqueles receberam iNO (100% vs 83%)

Discussão Tanto o estudo da NICHD da rede de pesquisas neonatais quanto o trabalho de Kinsella et al não demonstraram redução na mortalidade e DBP nos principais estudos apesar das significantes diferenças dos tipos de estudos; entretanto a análise baseada no peso ao nascer em ambos os trabalhos revelou que recém-nascidos com mais de 1000g foram beneficiados,apresentando menores taxas de mortalidade e DBP.

Discussão No resultado do estudo NICHD foi observada uma significativa interação entre peso de nascimento e tratamento Recém-nascidos com menos de 1000g (N=316) tiveram aumento nas taxas de DBP e/ou mortalidade quando tratados com iNO, bem como elevação nas taxas de hemorragia intracraniana severa ou LPV

Discussão Enquanto isso, prematuros pesando mais de 1000g(n=104) apresentaram redução estatisticamente significativa nas taxas de DBP e/ou mortalidade quando tratados com iNO (50% vs 69% RR 0,72 ; intervalo de confiança de 95%:0,54 a 0,96; p =0,03) No estudo de Kinsella et al foi encontrada significativa interação entre os intervalos de peso ao nascer e o tratamento

Discussão Prematuros com peso ao nascer entre 1000 e 1250g (n=129) tratados com iNO tiveram reduções significativas nas taxas de mortalidade e DBP Estudos de Schreiber et al e Kinsella et al demonstraram menores taxas de lesões neurológicas Mestan et al também relatam o efeito neuroprotetor do iNO em seu estudo retrospectivo, com melhora do desenvolvimento neurológico nas crianças que usaram iNO

Discussão O resultado do neurodesenvolvimento de 29 prematuros demonstrou que não houve qualquer diferença na taxa de NDI Entretanto esta não foi mais alta como sugerido no estudo retrospectivo de Hintz et al Existem muitas limitações a esta análise, sendo que a principal foi o pequeno tamanho da amostra

Discussão A seleção aplicada ao estudo PiNO (Preemie Inhaled Nitric Oxide trial) no centro NICHD havia sugerido que o número de bebês pesando mais de 1500 g e que preenchessem os critérios de seleção poderia ser baixo Uma decisão foi incluir crianças com peso superior a 1500g em um grupo paralelo e exigir mais alto índice de oxigenação para associar a casos graves de doença com o estudo principal

Discussão Outra limitação foi a forma de administração do iNO Kinsella et al sugeriu que o efeito benéfico do iNO no desenvolvimento pulmonar perinatal poderia estar relacionado com seu uso prolongado Neste estudo o iNO foi usado durante curto período e foi descontinuado em prematuros sem melhora da oxigenação após o início do mesmo

Discussão A gravidade da doença mensurada pelo índice de oxigenação para esta coorte de 29 crianças pesando mais de 1500g e com menos de 34 semanas de idade gestacional foi notável Embora 420 prematuros com menos de 1500g tenham sido acompanhados no estudo principal por 2 anos e 9 meses, apenas 29 com mais de 1500g foram inscritos além desse período no estudo

Conclusão A incidência de insuficiência respiratória grave não responsiva ao uso de surfactante e cuidados intensivos é incomum Por isso, estudos com uso de iNO como terapia de resgate para prematuros com mais de 1500g, menos de 34 semanas e com grave insuficiência respiratória serão de difícil execução

Conclusão Não houve decréscimo significante nas taxas de mortalidade e BPD após a regulação de seu índice de oxigenação Limitações no tamanho da amostra dificultaram conclusões definitivas que resguardassem os benefícios do tratamento com iNO para estes prematuros

Abstract  Objectives We hypothesized that inhaled nitric oxide (iNO) would not decrease death or neurodevelopmental impairment (NDI) in infants enrolled in the National Institute of Child Health and Human Development Preemie iNO Trial (PiNO) trial, nor improve neurodevelopmental outcomes in the follow-up group. Study design Infants <34 weeks of age, weighing <1500 g, with severe respiratory failure were enrolled in the multicenter, randomized, controlled trial. NDI at 18 to 22 months corrected age was defined as: moderate to severe cerebral palsy (CP; Mental Developmental Index or Psychomotor score Developmental Index <70), blindness, or deafness. Results Of 420 patients enrolled, 109 who received iNO (52%) and 98 who received placebo (47%) died. The follow-up rate in survivors was 90%. iNO did not reduce death or NDI (78% versus 73%; relative risk [RR], 1.07; 95% CI, 0.95-1.19), or NDI or Mental Developmental Index <70 in the follow-up group. Moderate-severe CP was slightly higher with iNO (RR, 2.41; 95% CI, 1.01-5.75), as was death or CP in infants weighing <1000 g (RR, 1.22; 95% CI, 1.05-1.43). Conclusions In this extremely ill cohort, iNO did not reduce death or NDI or improve neurodevelopmental outcomes. Routine iNO use in premature infants should be limited to research settings until further data are available.

Referências do artigo: 1 Hack M., Friedman H., Fanaroff A.A.:  Outcomes of extremely low birth weight infants.  Pediatrics 98. 931-937.1996;  Abstract 2  Lemons J.A., Bauer C.R., Oh W., Korones S.B., Papile L.A., Stoll B.J., et al:  Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, January 1995 through December 1996.  Pediatrics 107. e1-e8.2001;  Abstract 3  Lorenz J.M., Wooliever D.E., Jetton J.R., Paneth N.:  A quantitative review of mortality and developmental disability in extremely premature newborns.  Arch Pediatr Adolesc Med 152. 425-435.1998;  Abstract 4  Vohr B.R., Wright L.L., Poole W.K., McDonald S.A.:  Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants <32 weeks’ gestation between 1993 and 1998.  Pediatrics 116. 635-643.2005;  Abstract 5  Emsley H.C.A., Wardle S.P., Sims D.G., Chiswick M.L., D’Souza S.W.D.:  Increased survival and deteriorating developmental outcome in 23-25 week old gestation infants, 1990-1994 compared with 1984-1989.  Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 78. F99-F104.1998;  Abstract

6 Hack M., Fanaroff A.A.:  Outcomes of infants of extremely low birth weight and gestational age in the 1990s.  Early Hum Devel 53. 193-218.1999;  7  Hintz S.R., Kendrick D.E., Vohr B.R., Poole W.K., Higgins R.:  Changes in neurodevelopmental outcomes at 18-22 months corrected age among infants born at less than 25 weeks gestation 1993-1999.  Pediatrics 115. 1645-1651.2005;  Abstract 8  Jacobs S.E., O’Brien K., Inwood S., Kelly E.N., Whyte H.E.:  Outcome of infants 23-26 weeks’ gestation pre and post surfactant.  Acta Paediatr 89. 959-965.2000;  Abstract 9  Schreiber M.D., Gin-Mestan K., Marks J.D., Huo D., Lee G., Srisuparp P.:  Inhaled nitric oxide in premature infants with respiratory distress syndrome.  N Engl J Med 349. 2099-2107.2003;  Abstract 10  Mestan K.K.L., Marks J.D., Hecox K., Huo D., Schreiber M.D.:  Neurodevelopmental outcomes of premature infants treated with inhaled nitric oxide.  N Engl J Med 353. 23-32.2005;  Abstract 11  Kinsella J.P., Cutter G.R., Walsh W.F., Gerstmann D.R., Bose C.L., Hart C., et al:  Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure.  N Engl J Med 355. 354-364.2006;  Abstract

12  Ballard R.A., Truog W.E., Cnaan A., Martin R.J., Ballard P.L., Merrill J.D., et al:  Improved outcome with inhaled nitric oxide in preterm infants mechanically ventilated at 7-21 days of age.  N Engl J Med 355. 343-353.2006;  Abstract 13  Van Meurs K.P., Wright L.L., Ehrenkranz R.A., Lemons J.A., Ball M.B., Poole W.K., et al:  Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure.  N Engl J Med 353. 13-22.2005;  Abstract 14  Papile L., Burstein J., Burstein R., Koffler H.:  Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a case study of infants with birth weights less than 1500.  J Pediatr 92. 529-534.1978;  Abstract 15  Walsh M.C., Kliegman R.M.:  Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria.  Pediatr Clin North Am 33. 179-201.1986;  Abstract 16  Vohr B.R., Wright L.L., Dusick A.M., Mele L., Verter J., Steichen J.J., et al:  Neurodevelopmental and functional outcomes of extremely low birth weight infants in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 1993-1994.  Pediatrics 105. 1216-1226.2000;  Abstract 17  Amiel-Tison C.:  Neuromotor status.   In: Taeusch H.W., Yogman M.W., ed.  Follow-up management of the high-risk infant,  Little, Brown and CompanyBoston1987: 115-126. 

18 Russell D. J. , Rosenbaum P. L. , Cadman D. T. , Gowland C 18 Russell D.J., Rosenbaum P.L., Cadman D.T., Gowland C., Hardy S., Jarvis S.:  The gross motor function measure: a means to evaluate the effects of physical therapy.  Dev Med Child Neurol 31. 341-352.1989;  Abstract 19  Palisano R., Rosenbaum P., Walter S., Russell D., Wood E., Galuppi B.:  Development and reliability of a system to classify gross motor function in children with cerebral palsy.  Dev Med Child Neurol 39. 214-223.1997;  Abstract 20  Bayley N.:  Bayley Scales of Infant Development-II,  Psychological CorporationSan Antonio, TX1993.   21    Kuczmarski RJ, Ogden CL, Grummer-Strawn LM, Flegal KM, Guo SS, Wei R, et al. CDC growth charts: United States. Advance data from vital and health statistics; no. 314. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics 2000. Accessed at http://www/cdc/gov/growthcharts .  22  Zou G.:  A modified Poisson regression approach to prospective studies with binary data.  Am J Epidemiol 159. 702-706.2004;  Abstract 23  Stoll B.J., Hansen N., Adams-Chapman I., Fanaroff A.A., Hintz S.R., Vohr B., et al:  Neurodevelopmental and growth impairment among extremely-low-birth-weight infants with neonatal infection.  JAMA 292. 2357-2365.2004;  Abstract

24 Hintz S.R., Kendrick D.E., Stoll B.J., Vohr B.R., Fanaroff A.A., Donovan E.F., et al:  Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants after NEC.  Pediatrics 115. 696-703.2005;  Abstract 25    Barrington KJ, Finer NN. Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1; CD000509.pub2.  26  Gidday J.M., Shah A.R., Maceren R.G., Wang Q., Pelligrino D.A., Holtzman D.M., et al:  Nitric oxide mediates cerebral ischemic tolerance in a neonatal rat model of hypoxic preconditioning.  J Cereb Blood Flow Metab 19. 331-340.1999;  Abstract 27  Kourembanas S., Mc Quillan L.P., Leung G.K., Faller D.V.:  Nitric oxide regulates the expression of vasoconstrictors and growth factors by vascular endothelium under both normoxia and hypoxia.  J Clin Invest 92. 99-104.1993;  Abstract 28  McCurnin D.C., Pierce R.A., Chang L.Y., Gibson L.L., Osborne-Lawrence S., Yoder B.A., et al:  Inhaled NO improves early pulmonary function and modifies lung growth and elastin deposition in a baboon model of neonatal chronic lung disease.  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 288. L450-L459.2005;  Abstract 29  Bland R.D., Albertine K.H., Carlton D.P., MacRitchie A.J.:  Inhaled nitric oxide effects on lung structure and function in chronically ventilated preterm lambs.  Am J Respir Crit Care Med 172. 899-906.2005;  Abstract

Consultem também: Uso do óxido nítrico inalado no recém-nascido pré-termo na prevenção da displasia broncopulmonar e lesão cerebral Autor(es): Kinsella JO et al; Ballard RA et a; Sartk ARl. Resumido por Paulo R. Margotto

Uso do óxido nítrico no recém-nascido pré-termo Autor(es): Shahnaz Duara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

OBRIGADO!!!! Ddo Gustavo Dda. Danila