Intoxicação por Metanol Eduardo Mello De Capitani Centro de Controle de Intoxicações FCM – HC – UNICAMP

Todos os alcoóis são tóxicos, causam embriaguez e efeitos deletérios sistêmicos dependendo das vias de metabolização Ácido oxálico Acetona Ácido fórmico

Metanol ou álcool metílico CH3OH líquido incolor com leve odor de etanol inflamável - chama invisível Polui menos que outros combustíveis Produção: Madeira Fermentação de grãos A partir de gás natural Redução de CO ou CO2 na presença de H

Metanol Utilizado em larga escala como solvente industrial Indústria de plásticos Processo de trans esterificação de gordura na produção do biodiesel Vendido a fabricantes de resinas, tintas, biodiesel e celulose, além de outros produtos químicos Adulterante de aguardentes Combustível de aeromodelos Adulterante de combustíveis ? Produto natural de fermentação, portanto todos os aguardentes tem metanol, mais ou menos.

ANP interdita posto com 95% de METANOL no etanol combustível em São Paulo (03-02-2010)

Tipos de exposição Intoxicação aguda só, por ingestão: alcoólicos privados de etanol bebidas ilícitas (metanol = + barato) TS acidental: crianças Ingestão de pequenas quantidades diárias: frutas, vegetais, sucos, produtos dietéticos contendo aspartame todas as bebidas fermentadas Inalação e via cutânea: casos raros

Epidemiologia AAPCC – 2000 Canadá -Ontario - 1986-91 2.418 exposições a metanol 209 intencionais 193 moderado/grave 12 mortes (~5%) > 25 anos (exceção 1cça 3a) Canadá -Ontario - 1986-91 43 mortes (média 7 por ano) todos > 18 anos; 91% sexo masc 22 (50%): TS 14: produtos contaminados com metanol 5: consumo de bebida ilegal 3: acidental (confusão com etanol)

RELATO DE CASO Homem, 52 anos, admitido 3 h após ingestão intencional de 150 mL de metanol 99,9% sem co-ingestão de etanol. Estava alerta e cooperativo, com náuseas, vertigem, e relatando seis episódios de vômitos. Sem achados relevantes no exame físico. Bucaretchi F, De Capitani EM, Madureira PR, Cesconetto DM, Lanaro R, Vieira RJ. Suicide attempt using pure methanol with hospitalization of the patient soon after ingestion: case report. Sao Paulo Med J. 2009;127(2):108-10

Toxicocinética Absorção: Distribuição: Digestiva = boa (8,4 mg/cm2/hora) Pico de absorção em 30 a 60 min Dérmica = baixa, mas casos de intoxicação relatados Distribuição: Vd = 0,6 L/kg (0,5 – 0,8) = comum a todos os alcoóis Passa membranas e barreiras com facilidade

Metabolização Etanol Fomepizol Ácido Fólico Meia vida do ac fórmico é de 20 horas Etanol Fomepizol Ácido Fólico

Excreção / eliminação Meias vidas aparentes do METANOL em diversas situações em mg/dL/hora Sozinho Cinética de zero ordem 8,5 Com etanol 43,0 Com fomepizol 54,0 Com etanol e diálise 2,5 a 3,5 Sharma AN. Toxic alcohols In: Goldfrank et al (Eds), Goldfrank’s Toxicologic Emergencies 7th Ed, New York, McGraw-Hill, 2002, p.980-1003. Sharma AN, 2002

Baixo clearance de metanol e ác fórmico deve-se a: cinética de ordem zero reabsorção renal de ác. fórmico e H+

Na ingestão de quantidade potencialmente tóxica. AVALIAR: Concentração sérica de metanol e etanol lipase, amilase, CK, HMG, eletrólitos, urinanálise gasometria e osmolalidade CT e/ou RM de crânio: se alteração do estado mental, crises convulsivas e anormalidade neurológica focal

RELATO DE CASO Níveis séricos de metanol e etanol em 4 h, com resultado liberado em 10 h: metanol = 70 mg/dL e etanol = não detectável. Desenvolveu acidose metabólica leve/moderada, sem acidemia Bucaretchi F, De Capitani EM, Madureira PR, Cesconetto DM, Lanaro R, Vieira RJ. Suicide attempt using pure methanol with hospitalization of the patient soon after ingestion: case report. Sao Paulo Med J. 2009;127(2):108-10

RELATO DE CASO liberado no 4o dia de internação após avaliação oftalmológica e realização de tomografia computadorizada cerebral, sem alterações Seguimento não revelou seqüelas. Bucaretchi F, De Capitani EM, Madureira PR, Cesconetto DM, Lanaro R, Vieira RJ. Suicide attempt using pure methanol with hospitalization of the patient soon after ingestion: case report. Sao Paulo Med J. 2009;127(2):108-10

GAP osmolar > 25 = indicativo de intoxicação por álcool tóxico Cetoacidose alcoólica e acidose lática aumentam o GAP osmolar em até 10 mOsm/L Osmolaridade [é sempre calculada] = 1,86 (Na) + uréia + glicose / 0,93 VR = 10-15 mOsm/Kg H2O Osmolalidade [medida] = soma de todos os solutos, incluindo os alcoóis GAP Osmolar = osmolalidade medida – osmolaridade calculada GAP osmolar > 25 = indicativo de intoxicação por álcool tóxico Para que o GAP osmótico tenha valor para diagnóstico de intoxicação por metanol ou etilenoglicol, é necessário calcular a OSMOLARIDADE somando a concentração de ETANOL. GAPs osmóticos normais ou mesmo negativos não excluem intoxicação por alcoóis tóxicos se o etanol não for incluido na osmolaridade. GAP osmolar > 50 = intoxicação por álcool tóxico

Anion gap = ( [Na+]+[K+] ) − ( [Cl−]+[HCO3−] ) 1. Anion gap aumenta com a redução do bicarbonato usado para tamponar produção aumentada de ácido fórmico pelo metanol, enquanto o GAP osmótico diminui pois o metanol está sendo metabolizado. 2. Alterações nos dois GAP podem ou não coexistir. 3. A medida que o tempo passa o anion gap aumenta e o gap osmótico diminui. 4. The average anion gap for healthy adults is 8-12 mEq/L. 5. Normal anion gap acidosis :In patients with a normal anion gap the drop in HCO3− is compensated for almost completely by an increase in Cl− and hence is also known as hyperchloremic acidosis. The HCO3− lost is replaced by a chloride anion, and thus there is a normal anion gap. Gastrointestinal loss of HCO3− (i.e., diarrhea) (note: vomiting causes hypochloraemic alkalosis) Renal loss of HCO3− (i.e. proximal renal tubular acidosis(RTA) also known as type 2 RTA) Renal dysfunction (i.e. distal renal tubular acidosis also known as type 1 RTA) Ingestions Ammonium chloride and Acetazolamide, ifosfamide. Sharma AN, 2002

Manifestações Clínicas Quadro típico: leve depressão do SNC seguida de um período latente de aprox. 12-24 horas não tem valor prognóstico Ingestão concomitante de etanol retarda o início dos sintomas em 24h Após o período latente, segue-se acidose metabólica, disfunção visual e sintomas associados (cefaléia, náusea, vômitos, dor abdominal, dispnéia) Bradicardia, choque, coma, persistência da acidose e anúria sugerem mau prognóstico Morte geralmente resulta de falência respiratória

SNC: intoxicação leve/mod: cefaléia, vertigem, letargia, confusão, euforia (< etanol) intoxicação grave: edema cerebral → coma e convulsão; seqüelas → síndr. extrapiramidal parkinson- like (rigidez, bradicinesia, leve tremor e demência, letargia, “face mascarada”) Complicações raras: mielite transversa, defeitos cognitivos e paralisia pseudobulbar

Moerkercke et al, 2010. Encephalopathy and severe metabolic acidosis in a schizophrenic patient. Clin Toxicol 48(2):160-1 Wouter Van Moerkercke1, Mathias Leys2, and Philippe Meersseman Fig. 2. Computed tomography imaging of the brain (probably 2 days after methanol ingestion) shows bilateral edema of the putamen (white arrow). TC de cérebro 2 dias após intoxicação por metanol mostrando edema bilateral e RM 1 semana depois mostrando necrose bilateral de putamen no mesmo paciente. Moerkercke et al, 2010. Encephalopathy and severe metabolic acidosis in a schizophrenic patient. Clin Toxicol 48(2):160-1

R.O.M. masculino, 20 anos, 2003 – CCI - Unicamp

Oculares (50% dos casos): visão borrada, diminuição da acuidade visual, “sensação de estar em um campo de neve”, fotofobia, alteração de campo visual, amaurose (25-33%) Sinais precoces : hiperemia de disco óptico e redução da resposta pupilar a luz Sinais mais tardios: edema de retina peripapilar e edema do disco óptico com perda do formato fisiológico, perda do campo visual periférico e escotomas centrais

Alterações visuais transitórias Visão borrada = 23 Melhora antes da Alta = 16 Alterações visuais transitórias Visão borrada = 23 Melhora com recuperação total em 2 semanas = 7 Melhora parcial = 5 Amaurose = 14 Alterações visuais permanentes Amaurose permanente = 5 Melhora e subsequente piora = 4 Sanaei-Zadeh et al, 2011. Outcomes of visual disturbances after methanol poisoning. Clin Toxicol 49:102-107.

Fatores de mau prognóstico quando da admissão: pH < 7 Formato > 50mg/dL Coma Admissão após 24 horas Parada respiratória

Tratamento Lavagem gástrica ??? CA = quantidade eficaz é inviável Risco de aspiração Não recomendado Acido fólico 50 – 70 mg IV 4/4 hs primeiras 24 hs

Correção da acidose pH < 7,30 Alcalinização: mantém ionização do ácido fórmico e aumenta sua excreção renal Diminui passagem pela BHE Altas doses podem ser necessárias p/ correção da acidose, se ADHase não foi inibida e está sendo produzido ác. fórmico não se deve esperar a diálise para iniciar alcalinização Manter bicarbonato durante hemodiálise

Etanol e Fomepizole como inibidores de ADHase Etanol tem afinidade 10x> que metanol pela ADHase → inibição por competição Fomepizole é um potente inibidor da ADHase no macaco e no homem Se administrados rapidamente após a ingesta previnem, ou pelo menos, reduzem a formação de metabólitos tóxicos Inibição do metabolismo hepático: ↓ velocidade de eliminação do metanol

Contra-indicações relativas ao uso do ETANOL: Pacientes que ingeriram drogas depressoras do SNC Ingestão prévia de dissulfiram, metronidazol ou clorpropamida Doença hepática Administração oral deve ser evitada em história recente de úlcera gastrintestinal

ETANOL Intravenoso a 10% Roberts JR & Edges J (Eds) Clinnical Procedures in Emergency Medicine. Philadelphia, WB Saunders, 1985, pp. 1073-74 Concentrações acima de 10% causam esclerose venosa Doses baseadas em dosagem inicial de etanol = 0 mg/dL Objetivo é manter níveis de etanol sérico entre 100 e 150 mg/dL (dosar a cada 2 horas) Aumentar dose durante hemodiálise Monitorar hipoglicemia Roberts & Hedges, 1985

ETANOL Via Oral a 20% Concentrações acima de 30% devem ser evitadas Roberts JR & Edges J (Eds) Clinnical Procedures in Emergency Medicine. Philadelphia, WB Saunders, 1985, pp. 1073-74 Citado por Howland MA, In: Goldfrank et al (Eds), Goldfrank’s Toxicologic Emergencies 7th Ed, New York, McGraw-Hill, 2002, p.995-998. Concentrações acima de 30% devem ser evitadas Doses baseadas em dosagem inicial de etanol = 0 mg/dL Objetivo é manter níveis de etanol sérico entre 100 e 150 mg/dL (dosar a cada 2 horas) Aumentar dose durante hemodiálise Monitorar hipoglicemia Roberts & Hedges, 1985

Etanol deve continuar até conc Etanol deve continuar até conc. de metanol < 20 mg/dL e paciente assintomático com pH nl Efeito de 1ª. Passagem do etanol determina um pico sérico menor e mais lento do que IV Causa hipotensão ortostática em usuários de vasodilatadores

Relato do caso: Tratado com uma dose de ataque de etanol 10% de 7 mL/kg/IV seguida por uma dose de manutenção = 0,9-1,0 mL/kg/h IV de 10 h a 51 h; Hemodiálise (19 h a 27 h) + + 2,1 mL/kg/h de etanol 10% IV; e oito doses de ácido folínico IV (50 mg cada 6 h, de 4 h a 51 h).

from ingestion (hours) Bucaretchi F, De Capitani EM, Madureira PR, Cesconetto DM, Lanaro R, Vieira RJ. Suicide attempt using pure methanol with hospitalization of the patient soon after ingestion: case report. Sao Paulo Med J. 2009;127(2):108-10 Laboratory results from ingestion (hours) 4 6 10 19 27 30 51 76 Serum pH (RV = 7.35-7.45) 7.39 7.42 - 7.43 7.45 Serum bicarbonate (RV = 22-26 mEq/L) 21.2 20.9 17.0 29.4 24.5 pCO2 (RV = 35-45 mmHg) 36.0 32.8 26.7 45.4 35.9 Anion gap (RV = 8-16 mEq/L) 12.8 10.4 15.2 9.7 8.2 Serum methanol (mg/dL) 70 20 12 5.7 ND Serum ethanol (mg/dL) 99 90 80 Treatment Ethanol IV Hemodialysis Folinic acid IV

Fomepizol Absorção muito rápida por via oral, Via de administração preferencial IV Vd: 0,6-1L/kg 97% metabolização hepática Velocidade de eliminação: 0,41mg/L/h Dose inicial = 15mg/Kg EV, seguida de 10mg/Kg cada 12h por 4 doses seguida de 15mg/kg cada 12h até níveis de metanol < 20 mg/dL Doses adicionias durante hemodiálise Indicado no tratamento de efeito antabuse Efeitos adversos: cefaléia (12%), náusea(11%), tontura(7%), vômito, diarréia, dor abdominal, taquicardia, hipotensão, vertigem, nistagmo, rash cutâneo, eosinofilia, leve elevação das transaminases hepáticas

Hemodiálise Vantagens: Indicações: Corrige acidose Remove metabólitos tóxicos Reduz tempo de hospitalização Diminui meia vida do metanol Evita uso prolongado de etanol Indicações: acidose metabólica importante distúrbios da visão alteração de sinais vitais insuficiência renal e alteração de eletrólitos não corrigidos com tratamento convencional nível sérico de metanol maior 50 mg/dL (500 mg/L) HD é mais eficaz que a diálise peritoneal na remoção do formato

Hemodiálise Manter HD até: Metanol indetectável ou Metanol < 50 mg/L e acidose e sinais de toxicidade melhorarem. 12h após HD pode haver nova elevação do metanol

SUMÁRIO INTOXICAÇÃO POR METANOL Pouco comum mas possível e provável dependendo da região Sempre suspeitar em intoxicações alcoólicas com alterações de gap de ânions e gap osmolar > 50 Não subestimar ausência de sintomas nas primeiras 4 a 6 horas De preferência dosar metanol e etanol séricos

SUMÁRIO INTOXICAÇÃO POR METANOL Gravidade do caso é dada por: pH < 7 Formato > 50mg/dL Coma Admissão após 24 horas Parada respiratória Iniciar etanol VO ou IV o mais precocemente possível Indicar hemodiálise para níveis de metanol > 50 mg/dL

SUMÁRIO INTOXICAÇÃO POR METANOL Visão “borrada” na admissão, sem piora durante o tratamento, é indicação de perda transitória de visão Edema e necrose de putamem são esperados e devem ser monitorados com TC e RM