Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Joni Nunes Joni José Miradouro José Quintela José Garcia José Almeida Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica I - 1º Ano Turma: 8 Seminário Orientado 5 Outubro 2009 Aspectos bioquímicos do P r o t e o s s o m a

Índice Descrever o sistema do Proteossoma. Explicar a importância bioquímica deste sistema. Exemplos de desregulações deste sistema e possíveis Patologias.

Sistema do Proteossoma Complexo de proteínas capaz de degradar outras proteínas em oligopéptidos. Reconhece especialmente proteínas sinalizadas pela ubiquitina. O seu processo de degradação de proteínas implica o consumo de ATP. O proteossoma mais comum é o proteossoma 26S. Uma célula humana contém à volta de 30000 proteossomas.

Sistema do Proteossoma Ubiquitina Proteína constituída por 76 aminoácidos. A sua função é a de sinalizar as proteínas destinadas à degradação pelo proteossoma (ubiquitinação). Necessita de enzimas para actuar. Afecta quase todos os processos celulares, como o transporte transmembranar e a reparação e transcrição do DNA.

Sistema do Proteossoma Via da ubiquitina-proteossoma Engloba duas fases: a ubiquitinação (pela ubiquitina) e a degradação (pelo proteossoma). É das poucas vias catabólicas/proteolíticas que necessita de energia (é endergónica/endoenergética). Permite a obtenção de oligopéptidos de sete a nove aminoácidos.

Sistema do Proteossoma Via da ubiquitina-proteossoma: Ubiquitinação Ocorre no citosol. É repetida até o proteossoma reconhecer perfeitamente a proteína-alvo. Ocorre em diversas etapas e necessita de energia e de três enzimas: E1 – enzima activadora da ubiquitina, E2 – enzima conjugadora e E3 – ubiquitina ligase.

Sistema do Proteossoma Via da ubiquitina-proteossoma: Ubiquitinação Activação: E1 une-se à ubiquitina pela extremidade carboxilo. Hidrólise de um ATP. Esta reacção só ocorre na presença de Mg2+ Transferência: A ubiquitina é transferida para E2 e liberta-se E1 E3 catalisa a ligação do grupo carboxilo da ubiquitina com o grupo amina de uma lisina da proteína alvo O processo é repetido formando-se várias cadeias de ubiquitina

Sistema do Proteossoma Via da ubiquitina-proteossoma: Degradação A proteína poliubiquitinada é reconhecida pelo proteossoma. A proteína é desubiquitinada por enzimas (as desubiquinases). O proteossoma rompe as ligações peptídicas com consumo de ATP, obtendo-se pequenos péptidos. A alternância entre desubiquitinação e proteossoma é um mecanismo de controlo celular. Ao contrário da ubiquitinação, a degradação é irreversível pela via proteossomal (apenas assegura hidrólises e não sínteses).

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma A importância bioquímica deste sistema prende-se essencialmente com a sua função no organismo. Apresenta diversas funções sendo que a principal é a degradação de proteínas inutilizadas ou que contêm erros de produção.

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Degradação Proteica Fornecimento de aminoácidos Síntese de novas proteinas Remoção do excesso de enzimas F.Transcrição não funcionais Remoção de factores de transcrição

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Ciclo Celular Durante o ciclo celular a actividade do sistema proteossoma vai ser evidente em 3 fases: Transição de g1 para S Na anafase da Mitose Final da Mitose

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Ciclo Celular – G1 para S A replicação do DNA é inibida por uma inibidor específico para a Cinase. A degradação deste inibidor por fosforilação por parte do sistema proteossoma-ubiquitina leva ao início desta replicação pois possibilita a transição da fase g1 para a fase s a fase de síntese de novos elementos (biomoléculas) que vão integrar a nova célula.

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Ciclo Celular – final da Mitose O sistema proteossoma intervem também na degradação das proteínas que controlam a formação e desagregação do fuso acromático.

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma Funções do sistema proteossoma: Sistema Imunitário A intervenção do proteossoma no sistema imunitário é importante no reconhecimento dos antigénios. Este sistema tem a capacidade de produzir péptidos antigénicos que derivam dos antigénios e que levam à maturação de linfócitos T específicos ao nível do complexo maior de histocompatiblidade. Invasão por um antigénio Acção do sistema proteossoma Degradação dos complexos proteicos do antigénio Produção de peptidos antigénicos Maturação de linfócitos T específicos

Desregulações deste sistema e possíveis patologias Inibidores do Sistema do Proteossoma Os inibidores do proteossoma são complexos que bloqueiam a acção dos proteossomas. Tem sido sugerido que o proteossoma pode estar continuamente a degradar certos factores apoptóticos. Por isso, a inibição do proteossoma tem-se tornado uma estratégia nova e com um potencial significativo no desenvolvimento de drogas para o tratamento do cancro.

Bortezomib (Velcade®) Desregulações deste sistema e possíveis patologias Inibidores do Sistema do Proteossoma Bortezomib (Velcade®) Salinosporamida A Utilizado no tratamento do mieloma múltiplo e também da insuficiência renal Composto produzido pela bactéria marinha Salinispora tropica, está a ser alvo de testes clínicos para ser utilizado no tratamento de vários tipos de cancro Ritonavir (Norvir®) Originalmente foi desenvolvido como inibidor de uma protease do HIV; estimula outros inibidores do proteossoma, inibindo uma enzima hepática que os metaboliza, o citocromo P450-3A4

Desregulações deste sistema e possíveis patologias Doença de Parkinson Doença do movimento, mais comum em pessoas idosas e que provoca dificuldades na locomoção e tremuras. Neste caso, não ocorre a degradação de proteínas não desejadas devido a uma falha no sistema do proteossoma, logo essas proteínas acumulam-se no interior das células formando-se assim corpos de Lewy. Existem duas proteínas “chave” na doença de Parkinson, a proteína Parkina e a proteína UCH-L1, uma mutação em qualquer uma destas proteínas pode resultar num mau funcionamento do sistema do proteossoma e consequentemente em Parkinson.

Desregulações deste sistema e possíveis patologias Doença de Alzheimer A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa do SNC associada a perda de memória e das capacidades cognitivas, devido à acumulação progressiva de plaquetas e nódulos irregulares proteicos. A doença de Alzheimer é exemplo de uma outra patologia causada por acumulações de proteínas não desejadas, neste caso a Tau hiperfosforilada. A proteína Beta-amilóide em conjunto com a proteína Tau, ou seja, na sua presença promove a morte dos neurónios. Sendo este caso muito prejudicial resultando em Alzheimer.

Bibliografia http://www.unb.br/ib/cel/disciplinas/degradacaoptns.pdf http://pt.wikipedia.org/wiki/Proteassoma http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome#Proteasome_inhibitors http://www.minsaude.pt/portal/conteudos/enciclopedia+da+saude/doencas/doencas+degenerativas/oquee adoencadealzheimer.htm http://www.hoops.pt/saude/parkinson.htm http://fisioterapiaportoalegre.files.wordpress.com/2008/10/alzheimer2.jpg http://fazendavirtual.files.wordpress.com/2009/08/cancer_uajfi3.jpg http://www.nature.com/ndr/journal/v2/n8/images/ndr1159-f1.jpg http://www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/PT/C10.228.854.139.html http://www.rohan.sdsu.edu/~thuxford/public_html/Research_nfkb_activation.jpg