Prof. J. Oliveira São Luis 2010 Universidade Federal do Maranhão Centro de Ciências Biológicas e da Saúde Departamento de Patologia Imunologia Medicina 3° Período Prof. J. Oliveira São Luis 2010
MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade
Linfócitos T CD8: microrganismos intracelulares CD4: ativação de macrófagos e linfócitos B Interação célula-célula – receptor de célula T [TCR] Tolerância a Ags solúveis [≠ linfócitos B, Ac] Os Ags devem ser apresentados por outras células
Linfócitos T: tolerância a Ags solúveis APCs são necessárias para a ativação de linfócitos T
Apresentação de Ags & MHC Ags são exibidos associados a células (APCs) Reconhecimento por células T Proteínas especializadas Locus genético extenso (cromossomo 6), com genes altamente polimórficos Complexo principal de histocompatibilidade – MHC ou HLA O polimorfismo determina o resultado de transplante de órgãos
MHC: função Rejeição de transplantes? Apresentação de peptídeos à células T TCRs são específicos para MHC:peptídeo
Apresentação de Antígenos
Célula T específica para Ag x + MHC próprio
Restrição ao MHC próprio Células T reconhecem antígenos apenas sob a forma peptídica exibidos por moléculas MHC próprias na superfície de APCs
MHC: função MHC é responsável pela ativação dos linfócitos T
Genes MHC: propriedades MHC classe I e MHC classe II codificam duas proteínas estruturalmente distintas mas homólogas São os mais polimórficos do genoma humano >250 alelos para os loci do HLA-B São expressos de forma co-dominante 01 gene MHC (01 alelo paterno + 01 alelo materno) Maximiza a variabilidade de moléculas MHC
Co-dominância
MHC: Proteínas codificadas Moléculas de classe I Apresentação para linfócitos CD8+ Ags intracelulares Moléculas de classe II Apresentação para linfócitos CD4+ Ags extracelulares O MHC é uma região genética ampla que codifica moléculas classes I e II, entre outras
Proteínas codificadas pelo MHC
MHC I e MHC II: semelhanças Fenda extracelular de ligação a Ags AA polimórficos inseridos na fenda ou próximos a ela Região não-polimórfica semelhante a Ig Ligação a CD4 e CD8 Região transmembrana Região citoplasmática
MHC: estrutura MHC classe I Cadeia α (polimórfica) β-2 microglobulina (não-polimórfica) acomoda peptídeos de 8 a 11 AA
MHC: estrutura MHC classe II Cadeia α (polimórfica) acomoda peptídeos de 10 a 30 AA
Complexo peptídeo:MHC Cada molécula MHC pode acomodar vários peptídeos diferentes apenas 01 peptídeo por vez Os peptídeos que se ligam às moléculas MHC possuem estruturas semelhantes O complexo peptídeo:MHC tem lenta taxa de degradação
Complexo peptídeo:MHC MHC demonstram ampla especificidade em relação à ligação de Ags TCR são responsáveis pelo fino reconhecimento (especificidade) Polimorfismo (AA) determina a especifidade de ligação ao peptídeo o reconhecimento pela células T MHC não discriminam peptídeos estranhos dos próprios
MHC: outras proteínas da resposta imune Proteínas do sistema complemento Citocinas Moléculas semelhantes às MHC classe I (não polimórficas) Proteínas envolvidas no processamento de Ags
MHC: expressão Classe I – todas as células nucleadas Classe II APCs (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B) células endoteliais células epiteliais do timo Citocinas produzidas durante respostas imunológicas naturais ou adquiridas estimulam a síntese de MHC
Apresentação e processamento de Ags ao linfócitos T Papel dos linfócitos Imunidade celular CD8 células infectadas (MHC I) CD4 macrófagos (MHC II) Imunidade humoral CD4 linfócitos B (MHC II) Fragmentos peptídicos ligados à moléculas MHC APC – células apresentadoras de antígenos
APCs especializadas: MHC II Células dendríticas (DC), macrófagos, linfócitos B Antígenos protéicos extracelulares Interiorização e processamento Apresentação via MCH II CD4 Perfil de apresentação DC (APC profissional) CD4 naïves Macrófagos CD4 diferenciadas (imunidade celular) Linfócitos B CD4 diferenciadas (imunidade humoral)
Células nucleadas MHC I Peptídeos citosólicos Ags virais Ags tumorais CD8 (citotóxicas) Hemácias
Processamento de Antígenos Conversão de proteínas nativas em peptídeos associados ao MHC MHC I CD8 MHC II CD4 Vias de processamento são distintas MHC I: 8 a11 AA MHC II: max 30 AA
MHC I
Vigilância por linfócitos T Ags exógenos interiorização (endossomos) degradação proteolítica proteínas peptídeos exibição via MHC II Ags citosólicos degradação proteolítica (proteassoma) proteínas peptídeos exibição via MHC I Vigilância por linfócitos T
Vigilância de células T A maioria das proteínas exibidas via MHC são próprias Infecções e neoplasias são eventos raros Moléculas MHC coletam amostras do meio extra e intracelular Vigilância: Ags estranhos são reconhecidos por linfócitos T – altamente sensíveis
HLA e associação a doenças Alelos associados Frequência em, Risco Relativo pacientes controles Espondilite anquilosante Doença de Reiter’s Uveíte Anterior aguda Psoríase vulgaris Dermatite herpetiforme B27 CW6 DR3 9 79 52 87 85 33 26 87,4 37,0 10,4 13,3 15,4
Resumo Moléculas MHC (altamente polimórficas) são codificadas por genes localizados no complexo principal de histocompatibilidade Ligam-se a uma grande variedade de peptídeos diferentes CD8 reconhecem MHCI:peptídeo CD4 reconhecem MHCII:peptídeo Dupla especificidade: TCR interage com peptídeo antigênico (fenda) características polimórficas do MHC
Resumo TCR reconhecem diferentes peptídeos próprios ligados às MHC – vigilância Durante infecção TCR reconhecem Ags derivados de patógenos exibidos via MHC MHC I: peptídeos degradados no citosol MHC II: peptídeos degradados em vesículas endocíticas Reconhecimento diferencial por CD8 e CD4
Resumo Células T CD8 reconhecem e matam Células infectadas por vírus e células tumorais Células T CD4 ativam outras células imunes Macrófagos e linfócitos B Genes MHC estão envolvidos Degradação de proteínas antigênicas em peptídeos Montagem do complexo MHC:peptídeo Transporte para a superfície celular TCR+MHC:peptídeo Uma célula T é específica para um peptídeo específico ligado a uma MHC específica
Significado do MHC Importante na resposta imune Importante no transplante de órgãos Importante na predisposição à doenças