Terapias não demonstradas Tratamentos e Procedimentos sem avaliação de resultados Efeitos inesperados (verdade em neonatologia) - Uso do O2 x retinopatia da prematuridade A história da Medicina: repleta de intervenções antes de uma avaliação completa Antes de adotar condutas: análise de resultados de ensaios clínicos randomizados para evitar desastres Estar atento para a segurança para tratamentos não suficientemente testados Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Terapias não demonstradas - Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - Fenobarbital pré e pós-natal na prevenção da HIV - Uso de imunoglobulina na prevenção da sepse neonatal - Uso de acatazolamida na dilatação ventricular pós-hemorrágica - Uso de indometacina EV na profilaxia da HIV - Uso de T4 na hipotiroxinemia transitória da prematuridade - Uso de fenobarbital na prevenção de convulsões no SHI - Uso de múltiplos cursos de esteróide pré-natal Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Uso pré-natal do Fenobarbital x Terapias não demonstradas Uso pré-natal do Fenobarbital x Hemorragia intraventricular Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Uso pre-natal do fenobarbital x Hemorragia intraventricular Terapias não demonstradas Uso pre-natal do fenobarbital x Hemorragia intraventricular - HIV: - 50% 1ªs hs de vida - eventos perinatais aumentam o risco Motivos para para a prevenção pré e pós natal imediato - 1986 e 1996: a freqüência e a severidade da HIV (Shankaran e cl) e a mortalidade - 1990: sem beneficio (Kaempf e cl) - 1994: sem beneficio c/fenobarbital e Vit K (Thorp e cl) 1987: Pomerance e cl: efeito protetor 1989: Kazzi e cl: sem efeito Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Uso pré-natal do fenobarbital x Hemorragia intraventricular Terapias não demonstradas Uso pré-natal do fenobarbital x Hemorragia intraventricular - 1996 e 2002: semelhante desenv. Neurocomportamental aos 36 meses (Shankararan e cl) - 2001: sem diferença no desenvolvimento neurocomportamental (Cochrane) - 1997: 610 gestantes, 24-33 sem (Shankaran e cl) sem-benefícios ensaio terminou c/60% do desenvolvimento do projeto Follow-up: sem efeito favorável ou adverso (Thorp e cl) 7 anos: sem efeito na inteligência , comportamento e PC) Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Fenobarbital pós-natal na prevenção da Hemorragia Intraventricular Terapias não demonstradas Fenobarbital pós-natal na prevenção da Hemorragia Intraventricular - 1981: < 1500g: 46,7% - 13,3% (redução de 70%) (Donn e cl) (lamentável ensaio) - 1982: HIV: 70% no grupo tratado (Hope e cl) - 1982: HIV: 56% (tratado) x 53% (não tratado) (Morgan e cl) - 1983: sem beneficio (Whitelaw) Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Fenobarbital pós-natal na prevenção da Hemorragia Intraventricular Terapias não demonstradas Fenobarbital pós-natal na prevenção da Hemorragia Intraventricular - 1984: Bedard e cl: possível efeito benéfico - 1986: Anwar e cl: sem efeito (apesar de concentrações séricos iguais de Donn e cl) - 1986: Kuban e cl: 280 RN < 1751g ensaio randomizado, duplo cego, prospectivo 35,2% (tratado) x 19,4% (controle): p< 0,003 OR= 2,1 (IC: 1,2 - 3,7) - 2000 - Cochrane: sem diferença na incidência de HIV OR= 1,18 (1,06 - 1,32): Necessidade de VM Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Terapias não demonstradas Fenobarbital pós-natal na prevenção da Hemorragia Intraventricular Na decisão do uso de um medicamento: - Considerando o risco beneficio - Fenobarbital pós-natal: considerar o risco do de HIV (Fanaroff, 1998) Os procuradores da bala de prata na prevenção da HIV Fenobarbital num beco sem saída (sem volta) Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Terapias não demonstradas Dexametasona Nova Displasia Broncopulmonar O uso de: - Esteroide pré-natal - Surfactante pulmonar - VM Gentil DBP rara em RN > 1200 g ou IG > 30 sem Em RN < 1000g: O2 na IGpC de 36 sem: 30% Diminuição da Alveolarização - Não mais apresentam: - Metaplasia escamosa das vias aereas - Fibrose peribrônquica - Severa fibrose septal alveolar - Mudança vascular hipertensiva Nova DBP Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Idade Gestacional Idade Pós-Natal Nova Displasia Broncopulmonar Estágio Alveolar Estágio Sacular Termo Estágio Canalicular 20 25 30 35 40 1 2 Idade Gestacional Idade Pós-Natal (Semanas) (Anos) Jobe A, 2002 Margotto.PR,ESCS

Nova Displasia Broncopulmonar Margotto.PR,ESCS

Nova DBP difere da velha DBP Nova Displasia Broncopulmonar Nova DBP difere da velha DBP - Localização da Injúria: mais injúria pulmonar (Lesão brônquica é mínima) - Alterações Histopatológicas no Sistema Respiratório: (Diminuição da alveolarização) Makhoul (2002) - Pneumopatia Crônica da Prematuridade -Doença Pulmonar Crônica Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar - Fator de Risco (vilão): Ventilação Mecânica: 13,4 vezes Inicia a inflamação – ativação de granulócito e macrófagos IL – 6 e 8, TNF -  Parada da septação alveolar e inibição do desenv. vascular - Uso do CPAP precoce: s/inicio da resposta pró-inflamatória - Volutrauma - Atelectrauma Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores de Risco: - Infecção intra-útero/nosocomial: 3x o risco - PCA: 3 a 4 x o risco (sepses + PCA: 30 vezes maior o risco) Edema Pulmonar: tem predisposição para acúmulo de fluídos no pulmão Alterações funcionais na RVP/ P.oncótica e permeabilidade capilar Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal (>= 3 cursos): 3,3 X - Supressão adrenal - IL – 1 beta e 8 - PCA Banks e cl, 2002 Watterberg e cl, 1999 Bancalari, 2002 Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento: Esteróide Pré-natal: 1 curso (2 doses de 12 mg de betametasona 24/24 h) - DMH - Melhor resposta ao surfacante - VM - Enzimas anti-oxidantes CPAP precoce Retirar o mais precoce o respirador Redução do fluido pulmonar: - TH: 70 ml/Kg/dia - Isolete umidificada (90-95% 1º 7 dias) o aporte hídrico hipernatremia, hipercalemia e azotemia Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Dependência de O2 na 36ªsem não se modificou Nova Displasia Broncopulmonar Fatores Protetores: Thompson: CPAP precoce + surfactante profilático: a necessidade de VM (sem diferença na dependência de O2 c/ 28 dias e na 36 ª semana pós concepção) Narendram e cl(2003): CPAP precoce na sala de parto (RN < 1000g) de entubação S Parto: (59,8% x 31,6%) dos dias de VM (28 x 13 dias) do uso de esteroide pós-natal: 42,4 x 13,9% Dependência de O2 na 36ªsem não se modificou Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento: Nutrição: Má nutrição arrasa o crescimento somático e o desenvolvimento de novos alveolos Dificulta desmame < 1000g: iniciar AA: 1-1,5g/Kg/dia EV TIG: 4 - 6 mg/kg/min - Iniciar precoce a dieta enteral (LM suplementado) 3,5 - 4 g/Kg/dia de proteína - Tratar o canal arterial patente - Diagnosticar e tratar a infecção Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento: Diurético: 14 estudos (8 EV/6 inalatório) Sem evidências no RN c/DBP < 3 semanas Outras crianças: melhora transitória na mec pulmonar Diuréticos inalatórios: sem evidência de eficácia Hidroclorotiazida + espirolactona Sem melhora na função pulmonar Não reduz requerimento de K+ (RN < 34 sem não responde a aldosterona e talvez também não ao seu antagonista) - Edema pulmonar: furosemide 1mg/Kg/dia Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores Protetores: Klerk e Klerk; Rn 1000 – 1499g CPAP precoce (como Wung) RN ventilados (65% x 14%) dias de ventilação (6 dias x 2 dias) - Sem dependência de O2 aos 28 dias: 11% x 0% vasopressor, ECN, tempo para dieta plena A ventilação mecânica leva a injúria pulmonar inevitavelmente Ao ventilar: - menor tempo possível - o mais gentil possivel: - Tinsp < 0,4 seg - PIM - PEEP de 6 cm H2O - VC (4 – 5 cm H20) - paCO2: 50 – 55 mmHg - ventilação sincronizada Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - A nova DBP: atraso do desenvolvimento alveolar/vascular esteróides (uso prolongado): pulmões enfisematosos (menos alvéolos) - Inflamação (resposta a exposição intra-útero as citocinas pró-inflamatórias) - Exposição pós-natal ao estímulo pró-inflamatório (O2,VM) - Inadequada nutrição - Uso do esteróide pós-natal Ironia: esteróide inibe a inflamação e prejudica a alveolarização Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - História: - 1 º estudos (1956): Haddad e cl: sem benefícios - 1965 (Altman): benefícios - 1972 (Baden e cl): 1 º estudo controlado-cego Hidrocortisona: 12,5 mg/Kg - admissão - 12 h após Sem benefício - 1983/1984 (Mammel e cl /Avery e cl): O2 e VM ( infecção) - Inúmeros estudos: incidência/severidade da DBP - Esteróides: - droga potente/uma das mais controversas na UCIN - mísseis teleguiados (Jobe) - uso: 43% (1990) 84% (1993-1995) Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - Época de uso: Metanálise de Halliday e Ehrenkrane, 2001) - Tardio (> 3 semanas): leve aumento da PC - Moderadamente precoce (7-14 d): s/evidências de efeitos a Longo prazo - Precoce (< 96h): PC (RR: 2,32 - IC: 1,48 - 3,65) Perfuração intestinal (Strak e cl, 2001) (Garland e cl, 1999) ( Gordon e cl, 2001) - O’Shea e cl (1999): PC - 29% x 7% - Yeh e cl (1998): atraso desenvolvimento neuromotor (40% x 3%) disfunção neuromotora (24% x 17%) - Shinwell e cl (2000): PC: 49 x 15% ( uso precoce) OR: 4,62 (IC: 2,38 - 8,98) - diplegia espástica Atraso desenv. neuromotor: OR: 2,0 (1,53 - 5,38) Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl): PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65) (para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.) Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzenta Barrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN: PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7) Sugere: abandonar Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) (NNT=11) Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1 ª 12h):<1kg LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04) -Hiperglicemia, perfuração intestinal -sem redução da DBP com IGpC de 36 sem Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - Finer e cl: na década de 60 c/ 2- 4 dias: (estudos animais) - Interferência na síntese de DNA, RNA e proteína do cérebro - Redução irreversível no tamanho da cabeça, peso, nº de cels (por toda a vida) -Shrivastava e cl (2000): da absorção de cálcio e retenção de Ca e P Uso da dexametasona Do pequeno ganho a curto prazo Dor a longo prazo Melhora clínica significante Riscos clínicos significativos Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /Tratamento da DBP Esteroide Baixa Dose - Jobe (0,5 mg/Kg) - 15 a 20 x maior secreção fisiológica Basal: 0,5 mg/24h: < 1000g Stress: 1,5 mg/dia - Dexametasona: longa vida media/sulfetos (tóxicos do cérebro) - Doses menores: 0,15 mg/Kg/dia: não seguro - ensaio clínico NICHD - Uso de Dexametasona: Mal prática (Barrington, 2002) Metilprednisolona (André e cl. 2000) - Menos efeitos colaterais - São necessários mais estudos e follow-up Margotto, PR, ESCS/SESE/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Esteroide - Watterberg e cl (1999, 2000) - RN com DBP - ACTH (insuficiência adrenal precoce) - RN com niveis de cortisol - PCA - IL - 1  e IL - 8 - Altas doses de esteroide (1ª sem): DBP (efeitos colaterais/neurológicos) Suplementação fisiológica de esteróide Margotto, PR, ESCS/SESE/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Esteroide - Watterberg e cl (1999): Estudo duplo cego (<48 h vida) - 1 mg/Kg/dia - 9 dias (0,04 mg/Kg - dexametasona) 0,5 mg/Kg/dia por 3 dias Significativa na dependência de O2 (36 sem IGpc) Dias de VM Dias sob FiO2 > 40% e 25% Estudo: Protocolo Watterberg (follow-up: 18 - 22 meses) - Out/2006 Margotto, PR, ESCS/SESE/DF

Nova Displasia Broncopulmonar Esteroide - RN sob VM > 7 dias – RX DBP - Hidrocortisona: p/extubação 1 mg/Kg/dia por 9 dias 0,5 mg/Kg/dia por 3 dias Esteróide inalatório: Budesonida/Beclometasona - Nova DBP s/comprometimento de VA - Benefício a largo prazo: não aparente - necessidade de dexametasona (em 38,4%) - São necessários mais estudos: prevenção/tratamento Watterberg e cl, 1999, 2000; Wright, 2002; Cole e cl, 1999 ; Amon e cl, 1996;Cochrane,2003 Jonsson e cl, 2000; Halliday e cl, 1999 Margotto, PR, ESCS/SESE/DF

ESTERÓIDE INALATÓRIO:Igpc 36sem Nova Displasia Broncopulmonar ESTERÓIDE INALATÓRIO:Igpc 36sem

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas A prevenção continua sendo a melhor cura Uso cuidadoso do O2 Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4) Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível Ao usar VM: Quais objetivos? Uso precoce do CPAP Nasal Uso do esteróide de 42,4 x 13,9 Kaelmpf e cl, 2003 Margotto, PR, ESCS/SESE/DF

Na decisão do uso de um medicamento www.medico.org.br (neonatologia) Nova Displasia Broncopulmonar Na decisão do uso de um medicamento Pesar sempre Risco/ Benefício!!! www.medico.org.br (neonatologia) Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

AO USAR UMA TERAPIA NO RN: PENSAR SEMPRE NO AMANHÃ Nova Displasia Broncopulmonar AO USAR UMA TERAPIA NO RN: PENSAR SEMPRE NO AMANHÃ

Terapias não demonstradas Muito Obrigado!!! wwww.medico.org.br Margotto, PR, ESCS/SES/DF