Internato em Pediatria – HRAS/SES/DF Ana Flávia Alves Bittar Fenobarbital profilático e resfriamento completo do corpo na encefalopatia hipóxico-isquêmica Prophylactic Phenobarbital and Whole-Body Cooling for Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy Donald F. Meyn Jr., Jayne Ness, Namasivayam Ambalavanan and Waldemar A. Carlo J Pediatr (August) 2010;157: 334-336 Internato em Pediatria – HRAS/SES/DF Ana Flávia Alves Bittar Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br 29/8/2010

Introdução A encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) é uma importante causa de morbidade e mortalidade neonatal. Recentes estudos randomizados têm demonstrado que a hipotermia terapêutica reduz a morbidade e mortalidade em crianças nascidas a termo com diagnóstico de EHI. Anticonvulsivantes profiláticos também foram investigados para a prevenção de crises e a preservação do potencial de desenvolvimento neurológico. O presente estudo retrospectivo foi concebido para testar a hipótese de que a administração profilática de fenobarbital para recém-nascidos com EHI submetidos ao resfriamento de todo o organismo reduz o comprometimento neurológico (NDI) ou morte.

Metodologia Foram incluídas todas as crianças submetidas a hipotermia de corpo inteiro, de um único centro de referência (Universidade de Alabama) entre os anos de 1999 e 2007. Os pacientes foram classificados em dois grupos, com base receberam, ou não, fenobarbital profilático. Todos os examinadores do seguimento foram cegos para o uso do fenobarbital profilático. A análise multivariada foi realizada através de regressão, seguida pela regressão logística múltipla das variáveis identificadas usando Sigmastat. A significância foi estabelecida em 0,05.

Resultados 42 crianças foram submetidas a hipotermia em todo o corpo no período de 1999 a 2007. Vinte destes também receberam uma única dose de fenobarbital profilático. A crianças no grupo do fenobarbital profilático alcançaram uma temperatura corporal de 33,5°C em ± 3 horas após o nascimento, e os do grupo controle alcançado 33,5 ° C em ± 5 horas (P = 0,03, Tabela I).

Tabela I Características Neonatais

Resultados O seguimento foi realizado por 18 a 46 meses para 17 pacientes no grupo profilático fenobarbital, e por de 18 a 49 meses para 21 pacientes no grupo controle. No grupo profilático, 23% das crianças apresentaram NDI moderada a grave ou morte em comparação com 45% das crianças do grupo controle (P = 0,3). Quinze por cento daqueles que receberam fenobarbital profilático foram diagnosticados com crises convulsivas durante o curso da UTIN em comparação com 82% dos indivíduos controle (P <0,0001, Tabela II). Não houve diferenças significativas nos pacientes observados no uso de fenobarbital ou da taxa de NDI, no período de 7 anos.

TABELA II

Resultados A análise multivariada identificou maior peso ao nascer (odds ratio 0,998/g, P: 0,046), maiores escores de Apgar de 5 minutos (0.462/point, P: 0,005) e fenobarbital profilático (0,069, P: 0,03 ) como associado com o resultado melhorou. A equação de regressão logística múltipla foi: Logit P: 7,724 - (0,0016 * PV (g)) - (0,773 * Apgar de 5 minutos) - (2,678 fenobarbital profilático *). A sensibilidade do modelo é de 85%, a especificidade é de 91% e o valor preditivo positivo é de 85%.

Discussão Estudo realizado para determinar se a adição de fenobarbital ao resfriamento de todo o corpo proporcionou maior efeito neuroprotetor. Descobrimos que o fenobarbital profilático combinado com o resfriamento de todo o corpo reduziu convulsões clinicamente detectáveis, mas não melhorar significativamente o desfecho neurológico por meio de análise univariada, embora a análise estatística multivariada sugeriu que o uso do fenobarbital foi associado com melhores resultados.

Discussão O resultado que mostra que as crianças do grupo profilático alcançaram uma temperatura corporal de 33,5 °C aproximadamente duas horas mais cedo do que os indivíduos de controle representa potencial fator de confusão. Uma análise mais aprofundada do grupo controle não revelou nenhuma diferença no resultado entre os refrigeração inferior a três horas desde o nascimento e os de refrigeração 3-6 horas após o nascimento.

Conclusão O uso de anticonvulsivantes profiláticos para neuroproteção em lactentes com HIE é controversa. A droga mais eficaz, a sua dose e tempo de administração não são conhecidos. Apesar de anticonvulsivantes poderem causar aumento da apoptose neuronal em modelos animais, convulsões neonatais associam- se com pior NDI. O tratamento de HIE com anticonvulsivantes profiláticos em vigência de hipotermia pode interromper a cascata de injúria neuronal. Um grande estudo multicêntrico randomizado controlado com longo prazo de acompanhamento neurológico é necessário para confirmar o benefício do incremento da profilaxia anticonvulsivante para o reduzir ou evitar o comprometimento neurológico.

Referências: 1 C. Robertson, N. Finer and M. Grace, School performance of survivors of neonatal encephalopathy associated with birth asphyxia at term, J Pediatr 114 (1989), pp. 753–760. 2 S. Shankaran, E. Woldt, T. Koepke, M. Bedard and R. Nandyal, Acute neonatal morbidity and long-term central nervous system sequelae of perinatal asphyxia in term infants, Early Hum Dev 25 (1991), pp. 135–148 3 S. Shankaran, A. Laptook, R. Ehrenkranz, J. Tyson, S. McDonald and E. Donovan et al., Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy, N Engl J Med 353 (2005), pp. 1574–1584. 4 Gluckman P, Wyatt J, Azzopardi D, Ballard R, Edwards A, Ferriero D, et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial. Lancet 365:663-70. 5 S. Jacobs, R. Hunt, W. Tarnow-Mordi, T. Inder and P. Davis, Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy, Cochrane Database Syst Rev (2007) CD003311.

6 D. Azzopardi, B. Strohm, A. Edwards, L. Dyet, H. Halliday and E 6 D. Azzopardi, B. Strohm, A. Edwards, L. Dyet, H. Halliday and E. Juszczak et al., Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy, N Engl J Med 361 (2009), pp. 1349–1358 7 R. Hall, F. Hall and D. Daily, High-dose phenobarbital therapy in term newborn infants with severe perinatal asphyxia: a randomized, prospective study with three-year follow-up, J Pediatr 132 (1998), pp. 345–348. 8 V. Ruth, K. Virkola, R. Paetau and K. Raivio, Early high-dose phenobarbital treatment for prevention of hypoxic-ischemic brain damage in very low birth weight infants, J Pediatr 112 (1988), pp. 81–86. 9 D. Singh, P. Kumar and A. Narang, A randomized controlled trial of phenobarbital in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy, J Matern Fetal Neonatal Med 18 (2005), pp. 391–395. 10 R. Goldberg, P. Moscoso, C. Bauer, F. Bloom, R. Curless and B. Burke et al., Use of barbiturate therapy in severe perinatal asphyxia: a randomized controlled trial, J Pediatr 109 (1986), pp. 851–856 11 D. Evans, M. Levene and M. Tsakmakis, Anticonvulsants for preventing mortality and morbidity in full term newborns with perinatal asphyxia, Cochrane Database Syst Rev (2007) CD001240.

12 Y. Liu, J. Barks, G. Xu and F. Silverstein, Topiramate extends the therapeutic window for hypothermia-mediated neuroprotection after stroke in neonatal rats, Stroke 35 (2004), pp. 1460–1465. 13 P. Bittigau, M. Sifringer, K. Genz, E. Reith, D. Pospischil and S. Govindarajalu et al., Antiepileptic drugs and apoptotic neurodegeneration in the developing brain, Proc Natl Acad Sci U S A 99 (2002), pp. 15089–15094 14 J. Kim, A. Kondratyev, Y. Tomita and K. Gale, Neurodevelopmental impact of antiepileptic drugs and seizures in the immature brain, Epilepsia 48 (Suppl 5) (2007), pp. 19–26 15 C. Ikonomidou, F. Bosch, M. Miksa, P. Bittigau, J. Vöckler and K. Dikranian et al., Blockade of NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain, Science 283 (1999), pp. 70–74 16 G. Holmes, Effects of seizures on brain development: lessons from the laboratory, Pediatr Neurol 33 (2005), pp. 1–11. 17 S. Miller, J. Weiss, A. Barnwell, D. Ferriero, B. Latal-Hajnal and A. Ferrer-Rogers et al., Seizure-associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia, Neurology 58 (2002), pp. 542–548.

Dr. Paulo R. Margotto, Dda Ana Flávia, Dda Dr. Paulo R. Margotto, Dda Ana Flávia, Dda. Catarina, Ddo Henrique Dumay

Obrigada!