Hepatite C e Gravidez Epidemiologia Diagnóstico Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Hepatite C e Gravidez Epidemiologia Diagnóstico Transmissão materno-infantil Ernesto Antonio Figueiró-Filho

Vírus da Hepatite C 1989 - CHOO et al VHC - 80 - 90% das HNANB 40-60 nm Família Flaviviridae Tamanho 30 - 60 nm Genoma RNA hélice simples envelope lipídico 9400 nucleotídeos

Genoma e produtos do gene Vírus da hepatite C Genoma e produtos do gene C E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 5’ UTR P7 NS4A 3’ UTR Proteína não estrutural região codificadora Proteína estrutural região codificadora Serine Protease Sinal hospedeiro peptidase C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5A NS5B A B Protease Cofactor Core Protease Envelope Serine protease RNA polimerase Helicase

Similaridade de sequência (%) Vírus da hepatite C Similaridade de sequência (%) Categoria Tipo 66 - 69 Subtipo 77 - 80 Isolados 91 - 95 Quasispecies > 98

Vírus da Hepatite C Tipos e subtipos do VHC c a b 4 2 6 5 c 1 3 b a a SIMMONDS et al, 1993 b

História Natural da Infecção pelo VHC Ictérica (< 10%) Cura 10-15% Infecção aguda Anictérica (> 90%) > 90% “Portador” Crônico Hepatite crônica 20-25% 60-70% 20-25% <5% ? HCC I.H. Hepatite crônica (>80%) Cirrose (rara) Cirrose 5-10%

ALT anti-VHC Título PI: 7 sem (3-20 sem) Normal Meses Anos infecção crônica VHC anti-VHC RNA-VHC PI: 7 sem (3-20 sem) Título ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Anos Tempo após exposição

Características clínicas infecção crônica VHC Características clínicas Doença pouco sintomática ALT normal em 1/3 dos casos ALT flutuante em 2/3 dos casos Não há boa correlação entre ALT e gravidade da lesão histológica Alterações histológicas mínimas a moderadas proporcionais à duração da infecção Seqüelas mais graves no adulto

Epidemiologia Estima-se que 3% (170 milhões) da população Infecção pelo VHC Epidemiologia Estima-se que 3% (170 milhões) da população mundial esteja infectado pelo VHC É a principal causa de hepatite NANB EUA 28.000 casos novos/ano 2.700.000 portadores de infecção crônica

Infecção pelo vírus da Hepatitis C EUA Novas infecções /ano 1985-89 242,000 2001 25,000 Mortes por ins. hepática Raras Pessoas sempre infectadas (1.8%) 3.9 milhões (3.1-4.8)* Pessoas com infecção crônica 2.7 milhões (2.4-3.0)* HC –VHC 40% - 60% Mortes por doença crônica/ano 8,000-10,000 CDC

Transfusão sangue ou tx órgãos e práticas tradicionais VHC - Epidemiologia Tratamento c/ fatores de coagulação antes 1987 Hemodiálise longo prazo Transfusão sangue ou tx órgãos antes de 1992 Fatores de risco para Hepatite C Múltiplos parceiros sexuais Drogas injetáveis Injeções de massa e práticas tradicionais nascimento de mães infectadas

Prevalência da infecção HC-VHC na infância Prevalência da infecção pelo VHC na infância 0,2% em crianças < 12 anos 1,4% entre 12 -19 anos 28.000 casos novos/ano <18 anos 68.000 casos com infecção crônica

Transmissão em crianças transmissão materno-infantil Transmissão em crianças Parenteral Materno-infantil Co-infecção com HIV

Após 1992- materno - infantil VHC na infância Modos de transmissão Principal fonte de infecção Antes de 1992- transfusão de sangue e derivados Após 1992- materno - infantil

Clareamento do vírus é raro transmissão materno-infantil Clareamento do vírus é raro Alta taxa de cronicidade, rara evolução para cirrose hepática Demonstrado por estudos moleculares e análise da árvore filogenética Taxa menor em comparação ao VHB e HIV TMI está restrita principalmente nos casos com viremia detectável durante a gravidez ou parto

Mães PCR-VHC+ HIV- PCR-VHC+ HIV+ PCR-VHC- (anti-VHC+) HIV- 15,8% 6,2% transmissão materno-infantil Mães PCR-VHC+ HIV- PCR-VHC+ HIV+ PCR-VHC- (anti-VHC+) HIV- 6,2% (4,6 – 7,8%) 15,8% (11,8 – 19,8%) 0% 23 ESTUDOS BJM, 1997

Risco de TMI do VHC de mães HIV+ comparado com mães HIV- transmissão materno-infantil Risco de TMI do VHC de mães HIV+ comparado com mães HIV- RR (95% IC) Estudo RR (95% IC) Lam Zuccotti Paccagnini Manzini Bossi Tovo Zenetti Mazza Granovsky Resti Combinado 0.38 (0.03, 4.19) 1.88 (0.30, 11.78) 2.20 (0.44, 10.98) 4.71 (0.18, 122.35) 2.64 (0.66, 10.53) 4.58 (1.34, 15.67) 8.82 (3.17, 24.53) 5.11 (0.86, 30.39) 1.73 (0.32, 9.29) 1.98 (1.21, 3.24) 2.82 (1.78, 4.45) 0.1 0.1 1 5 10 Pappalardo,2003

transmissão materno-infantil Risco de TMI- VHC de mães virêmicas para VHC/HIV+ comparado com mães virêmicas para VHC/HIV- RR (95% IC) Estudo RR (95% IC) Bossi Granovsky Mazza Paccagnini Resti Zanetti Zucotti Combinado 2.33 (0.53, 10.27) 1.07 (0.18, 6.29) 0.92 (0.15, 5.51) 1.40 (0.20, 9.87) 1.43 (0.86, 2.38) 8.17 (2.87, 23.28) 1.33 (0.18, 9.73) 1.97 (1.04, 3.74) 0.1 0.1 1 5 10

n= 390 crianças anti-VHC+ e PCR-VHC - transmissão materno-infantil n= 390 crianças anti-VHC+ e PCR-VHC - % Anti-VHC+ 20 40 60 80 100 mãe RNA+ mãe RNA - RN 3-4 7-8 11-12 15-16 19-20 meses Resti et al. BMJ 1998

Definição de transmissão materno- infantil Anti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idade RNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idade RNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagens Aminotransferases elevadas Genótipo idêntico mãe e filho

Fatores de risco Hepatite aguda Níveis circulantes de vírus materno transmissão materno-infantil Fatores de risco Hepatite aguda Níveis circulantes de vírus materno Co-infecção com HIV Genótipo RNA-VHC no fluído amniótico Tipo de parto (cesárea vs vaginal) Múltiplas gestações Leite materno HLA DR13

transmissão materno-infantil Considerações O momento em que ocorre a transmissão viral não está determinada Intra-útero Mães com hepatite aguda no último trimestre da gravidez Giacchino et al.,1998 Mães VHC+ que tiveram 1 filho infectado não tem maior probabilidade de infectar um segundo filho Resti et al, 2000

Viremia materna X carga viral X taxa de TMI do VHC transmissão materno-infantil Viremia materna X carga viral X taxa de TMI do VHC > 106 cópias/ml 35 – 50% < 106 cópias/ml 6% TMI somente com > 5 x 106 cópias/ml próximo ao parto p<0.001 Lin et al, 1995 Moriya et al, 1995 Ohto et al., 1994 403 grávidas anti-VHC+ 275 (68%) – RNA-VHC+ 13 (5% RN) – RNA-VHC+ 0 RN com mãe RNA-VHC – se infectou não houve diferença na carga viral entre as mães que transmitiram ou não o VHC Resti et al, 1998

Não há correlação da taxa de transmissão e os diferentes genótipos transmissão materno-infantil Genótipos Mesma taxa de transmissão vertical em mães VHC+ genótipos 1a, 2b e 3a Transmissão vertical 6/13 mães VHC+ genótipos 1b ou 3a 0/8 mães VHC+ Genótipos 1a ou 2b Moriya et al, 1995 Zanetti et al, 1999 Zucotti et al,1995 Não há correlação da taxa de transmissão e os diferentes genótipos

Tipo de parto Vaginal 4 % Cesárea 6 % transmissão materno-infantil Tipo de parto Vaginal 4 % Cesárea 6 % Resti et al,1998 cesárea eletiva antes da rotura de membranas < risco de transmissão do VHC comparado ao parto normal ou cesárea de emergência Gibb et al, 2000

Aleitamento materno RNA-VHC e anti-VHC podem ser detectados no LM transmissão materno-infantil Aleitamento materno RNA-VHC e anti-VHC podem ser detectados no LM Mães VHC+ e HIV- : a maioria dos estudos não demonstrou associação entre aleitamento materno e transmissão do VHC ao RN Há estudos demonstrando a presença de RNA-VHC no LM de mães virêmicas e transmissão aos RN

Cças infectadas pelo HIV tinham probabilidade 3-4 x transmissão materno-infantil 1.474 mães VHC+, 503 (35% HIV+) 9,2% RN-VHC+ Mães VHC+ / HIV+ p.cesárea 60% menos provável de ter cça infectada (OR=0,36 p=0,01) LM 4x maior probabilidade de infectar o RN (OR=6,41 p=0,03) Mães VHC+/ HIV- p. normal x cesárea (OR=1,17 p=0,66) LM x não LM (OR=1,07 p=0,83) Cças infectadas pelo HIV tinham probabilidade 3-4 x de serem também infectadas pelo VHC European Paediatric Hepatitis C Virus Network, 2001

65 grávidas anti-VHC+, RNA-VHC+, HIV- ALT normal transmissão materno-infantil 65 grávidas anti-VHC+, RNA-VHC+, HIV- ALT normal 100% RNA-VHC+ no colostro 3 meses pós parto 5/65 mães – d.hepática sintomática 3/5 cças – hepatite aguda C (mães com carga viral alta) 60 cças: LM segui/o 8,2m Todas sorol. VHC neg. c/ 1 ano vida Kumar e Shahul,1998

CDC: o aleitamento materno não é contra-indicado em mães VHC+ transmissão materno-infantil CDC: o aleitamento materno não é contra-indicado em mães VHC+ AAP: mães VHC+ devem ser aconselhadas de que, embora a transmissão do VHC pelo LM não esteja claramente documentada, é teoricamente possível e a decisão deve ser feita individualmente

Transmissão materno- infantil 77 estudos prospectivos, quase todos de cohort número de pares mãe-filho variou de 10 a 1.338 identificados 383 casos de hepatite C mãe e filho Yeung TF, King SM, Roberts EA, 2002

Revisão: janeiro de 1990 – dezembro de 2000 Critérios de inclusão: transmissão materno-infantil Revisão: janeiro de 1990 – dezembro de 2000 Critérios de inclusão: pelo menos 10 pares mãe-filho restrições de linguagem evitadas identificação da transmissão materno-infantil: (1) anti-VHC+ após 1 ano de idade ou (2) RNA-VHC+ pelo menos 1 vez em < 18 m. idade excluídos testes ELISA de 1a geração ou técnicas de imunoblot recombinante sem PCR confirmatório Weighted rate of incidence : ajustada para tamanho da amostra e variância Yeung TF, King SM, Roberts EA, 2002

Fatores de risco Todos os estudos weighted rate of transmission transmissão materno-infantil Fatores de risco Todos os estudos weighted rate of transmission Anti-VHC + 1,7% RNA-VHC + 4,3% Área geográfica Itália – mães virêmicas 5,6% Japão - mães virêmicas 6,9% Outros 3,1% Rigor para definir viremia RNA-VHC (+) > 2 7,1% RNA-VHC (+) > 1 3,9% Sem RNA na definição 0,6% Yeung TF, King SM, Roberts EA, 2002

Parto weighted rate of transmission transmissão materno-infantil Parto weighted rate of transmission Vaginal 4,3% Cesárea 3,0% Aleitamento Materno 3,7% Não materno 3,9% Co-Infecção HIV Positivo 19,4% Negativo 3,5% Usuária de drogas injetáveis Anti-VHC + e usuária de drogas 8,5% Anti-VHC + e sem uso de drogas 3,5% Yeung TF, King SM, Roberts EA, 2002

Recomendações da AAP para triagem sorológica transmissão materno-infantil Recomendações da AAP para triagem sorológica Recém-nascidos de mães VHC positivas Anticorpos maternos podem permanecer positivos até por 12 meses Época para realizar anti-VHC – após 12-15 meses de vida Pediatrics 101:481,1998

Conclusões Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC + transmissão materno-infantil Conclusões Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC + Transmissão vertical está restrita principalmente nos casos com viremia e alta carga viral A associação entre o risco de infecção neonatal e os genótipos ainda não está bem estabelecido Não há diferença de infecção nas crianças nascidas de parto cesárea e vaginal Não há evidências de maior risco de transmissão com aleitamento materno

História natural de infecção perinatal Estudo italiano Estudo italiano multicêntrico Seguimento: 12-48m (21 + 9,8m) Seguimento:65m (26-90) 14 crianças nascidas de mães VHC+, HIV- 7 crianças VHC+nascidas de mães VHC+, HIV- Assintomáticos ALT elevado –100% no 1o ano RNA + no 1°ano 80% permaneceram + (48m) ALT normal - todos RNA + até final estudo ALT normal em 4 pt Palomba et al,1996 Bortolotti et al ,1997 Bx hepática: mínima atividade

Estudo prospectivo - 10 anos da TMI de hepatite C N= 188 crianças nascidas de mães anti-VHC+ (20,6%: HIV+) Taxa de TMI: 2,7% Anti- VHC - : 37,2% – aos 6 m. de idade 88% - aos 12 m. de idade Crianças nascidas de mães RNA + : Anti-VHC - : 9,21 ± 3,72 m p< 0.05 Crianças nascidas de mães RNA - : anti-VHC - : 7,47 ± 3,46 m 14 crianças nascidas de mães VHC+, HIV- Ferrero et al,2003

n= 20 Sexo : 9 F : 11 M Co-infecção materna HIV+ : 6 Transmissão Materno-Infantil pelo VHC I.Criança – FMUSP 2004 n= 20 Sexo : 9 F : 11 M Idade: 1a4m – 15a10 (mediana: 7a1m) Co-infecção materna HIV+ : 6 Nenhuma criança HIV+ PCR + 20 casos (100%)

Transmissão Materno-Infantil pelo VHC Instituto da Criança-FMUSP n=20 ALT normal : 6 ( 30%) > 1,3 x vln : 14 ( 70%) Assintomáticas: 100% Biópsia hepática: 11 casos ( 55%) Metavir : F0 : 5 Inf. Portal: 0: 4 Alt. Periportal: 0: 4 F1: 5 1: 3 1: 3 F2: 1 2: 4 2: 4 Tratamento: 4 casos 1 (25%)- RVS 3 (75%)- Sem resposta

Progressão para cronicidade – 80% transmissão materno-infantil História natural da infecção perinatal Recuperação de infecção perinatal é pouco provável É freqüente achado histológico de hepatite crônica porém as lesões são mínimas Progressão para cronicidade – 80%

Roteiro para avaliação e seguimento nas crianças de mães anti-VHC+ Mães Anti-VHC+ e RNA-VHC - ALT Anti-VHC Investigar 18-24 meses Crianças ALT normal Anti-VHC - Criança não infectada Resti et al,2003

Mães Anti-VHC+ e RNA-VHC+ Resti et al,2003 ALT RNA-VHC Investigar a cada 3 meses Crianças RNA-VHC + RNA-VHC - ALT ALT nl repetir mais uma x nos 12 m RNA-VHC 6-12m Anti-VHC 18 m anti-VHC , ALT 18-24 m RNA-VHC + ALT nl Anti-VHC - ALT nl Anti-VHC + RNA-VHC - Criança não Infectada Criança Infectada Infecção prévia