A CO-INFECÇÃO HIV / VÍRUS DAS HEPATITES B e C As questões mais relevantes e as peculiaridades dessas doenças no Brasil Celso F.H. Granato Prof. Adjunto da Disc. Doenças Infecciosas e Parasitárias da EPM-UNIFESP

Prevalência de anticorpos anti-VHC em pacientes infectados pelo HIV, de acordo com diferentes fatores de risco População Estudada % anti-VHC+ Usuários Drogas Injetáveis EUA 52-90 Homossexuais masculinos- Espanha/ReinoUnido 4-8 Hemofílicos EUA 60-85 Zylberberg H ,1996

Prevalência do VHC em pacientes infectados pelo HIV Asia 26% EUA 30% Europa 33% Spain 50% Sherman et al. Antiviral Ther 2000; 5(Suppl 1):64-65 Lauer & Walker N Engl J Med 2001; 345:41-45 Soriano et al. XIII International AIDS Conference, 2000; Abstract ThOrB655

Prevalência de anticorpos anti-VHC em pacientes infectados pelo HIV- Brasil Belo Horizonte 650 (14,8%) (Carmo) Rio de Janeiro 88 (95,4%) (Mello-Brandão) Santos 495 (37%) (Etzel) Campinas 232 (53,8%) (Pavan) Florianópolis 93 (53,8%) (Treitinger) Vitória 803(17,7%) (Motta)

Prevalência VHC Casa da AIDS - 1996 1457 HIV+ 17,7 % (258) + (Método ELISA) Prevalence of hepatitis B and C in the sera of patients with HIV infection in Sao Paulo, Brazil. Mendes-Correa MC Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2000 Mar-Apr; 42(2):81-5

1- A transmissão sexual do HCV é mais freqüente nos pacientes HIV+ ? Vias de transmissão são semelhantes : HCV parenteral/. melhor, HIV sexual/. melhor Não há evidências de aumento de transmissão, mas : prev. HCV pop. geral 2 % ; HIV+ transm. sexual 5-10% qto > no. de parc. sexuais, > prevalência de HCV Portanto : Sim, porém as evidências são modestas e baseadas em publicações isoladas

2- O HCV acelera a progressão da infecção pelo HIV ou “mascara“ a reconstituição imune pós-HAART ? Pacs. HCV+ estão em estado de ativação imune constante, aumentando a replicação do HIV e lesando mais células ; Há estudos mostrando que HCV piora evolução do HIV, outros não : fatores confundidores Há maior risco de hepatotoxicidade nos HCV+ e maior risco de descontinuidade do tratamento Portanto : Sim , porém são evidências fracas, a partir de publicações isoladas

3- Quais pacientes HIV+/HCV+ devem ser tratados ? Todos pacs. HIV+ devem ser testados para HCV Nos reagentes, fazer PCR Nos positivos, fazer carga viral e genotipagem Fazer dosagem de ALT/AST (ver a seguir) Todos são candidatos potenciais devido à maior velocidade de progressão e maior toxicidade das drogas Pacs com ALT normal, especialmente HCV 2 ou 3, podem se beneficiar do tratamento

3- Quais pacientes HIV+/HCV+ devem ser tratados ? Indicar tratamento nos pacs. com CD4 > 350/uL , HAART “estabilizado” Considerar : tempo de positividade/gravidade HCV, genótipo e carga viral do HCV Nos pacs CD4 < 200/uL , resposta é ruim e > chance de piorar infecções oportunistas com trata/. HCV Priorizar pacientes com CD4 elevado Pacs com cirrose compensada (Child-Pugh A) precisam ser tratados

Paciente Repetir se necessário Anti-VHC ELISA Neg. Positivo RNA-VHC PCR Repetir se necessário Neg. Positivo ALT elevada ALT normal Centro Referência Biópsia Fígado Reacional Alterações Estruturais Alterações Necroinflamatórias Monitorar /Repetir Biópsia TRATAR Genótipo

3- Quais pacientes não devem ser tratados ? Pacs com descompensação hepática prévia  considerar transplante Pacs com alterações neuro-psiquiátricas Pacs que continuam em uso de álcool/drogas Resguardadas outras condições, quando a CV-HIV for > 50.000, pode ser melhor reduzir essa CV antes de iniciar tratamento HCV Portanto : Essas são evidências fortes, baseadas em publicações

Quem Deve Ser Tratado? Contra-indicações Doenças auto -imunes, diabetes não compensado, tireoidopatia não controlada,cardiopatia grave Contagem plaquetária inferior a 50.000/mm Contagem de neutrófilos inferior a 1.500/mm3 Hemoglobina inferior a 11g/dl ou antecedente de anemia hemolítica Gestação ou amamentação

4-Qual a importância da biópsia hepática antes do tratamento ? Habitual/. é importante pois estagia melhor a doença e identifica outras formas de hepatopatia associadas, mas a incidência de fibrose é muito maior nos co-infectados e, portanto, a > parte deles acaba tendo indicação de qualquer forma e a > parte desses pacs. é IVDU , infectados há muitos anos e, portanto, com fibrose importante e com indicação de tratamento

4-Qual a importância da biópsia hepática antes do tratamento ? Aqueles que recomendam a biósia dizem que : as complicações do tratamento são muitas, só se deve tratar aqueles com indic. histológica Quando não houver indicação de tratam., deve-se rebiopsiar a cada 2-3 anos, para monitorar (isso gera aumento de custos e recusa) Portanto, tentar biopsiar. Se houver recusa, indicar trata/. se houver outras indicações. Se a biópsia indicar F0, suspender ; se der F1, é questionável. Sugestão fraca e baseada em opiniões de experts

Critérios para indicação de tratamento Pacientes com RNA-VHC reagente ALT elevada F2 E/OU APP> OU IGUAL A 2 ALT normal F2 E APP> OU IGUAL A 2

5-Como melhorar a eficácia do tratamento anti-HCV ? Nesse grupo, as resposta é baixa (RS=20 a 35% -metade daquela dos HCV neg.) A resposta “curta” e a final são piores; rebote é mais frequente, talvez devido ao < efeito da ação imuno- moduladora do peg-INF e da RBV A interrupção é mais frequente, há mais ef. colats. e exige mais experiência clínica RS: HCV1- 4 < 25% ; HCV 2-3 40-50% Não há dados sobre vantagens de se extender o trata/.

5-Como melhorar a eficácia do tratamento anti-HCV ? A aderência é baixa, especialmente nos IVDU, mas, em geral também , devido à maior intensidade dos efeitos colaterais Portanto: Há evidências fortes e baseadas em dados publicados de que deve ser tentado o melhor esquema possível

Rotina laboratorial durante tratamento Hemograma na primeira/segunda semana Hemograma , enzimas hepáticas e coagulograma a cada trinta dias após a segunda semana T4/T3/TSH a cada seis meses CD4 conforme necessidade Amilase, lactato sérico conforme necessidade RNA-VHC 12 semanas?/ Final do tratamento

6- Os preditores de resposta precoce são válidos para esse grupo ? Queda de 2 logs nas primeiras 12 semanas de tratamento Nos co-infectados, isso é mais crítico, pois a interação medicamentosa é mais frequente e a aderência pior Dados indicam uma resposta mais lenta nos co-infectados, tanto inicial como tardiamente Portanto : Sim, porém deve-se prolongar o tratamento, sob risco de interrupção precoce. Qto tempo ?????

7- Como manejar efeitos colaterais ? Comuns : “flu-like”, hematológicos, neuro-psiquiátricos, GI e locais (inflamação) Nos monoinfectados, 15% interrompem e 20-25% reduzem a dose Há evidências de que nos co-infectados seja > Hematológicos : anemia (RBV)  < dose ½ + < retic. (INF )  EPO leucop/neutrop (INF) susp

7- Como manejar efeitos colaterais ? Portanto : Orientar bem os pacientes, particularmente qto à “flu-like”, depressão, < CD4, neutropenia, anemia As orientações são advindas de evidências fortes e baseadas em estudos controlados

8 – Como evitar toxicidade devido à interação entre anti-virais ? Cuidado com a associação AZT+RBV ( > anemia) RBV eleva a concentração intra-mitocondrial de ddI  > dano mitocondrial, particularmente em cirróticos Portanto, uso cuidadoso e atenção do paciente (febre, mal estar, náusea, vômito, desconf. abdom.) RBV + d4T  perda de peso importante, simulando lipodistrofia Portanto cuidado, uma vez que há fortes evidências baseadas em publicações

9 – Como antever e controlar ef. colaterais dos ARV ? 5-10% dos pacs em ARV têm > ALT Nos HCV+, esse valor é maior Nos que recebem NVP, RTV e IDV é maior Efeito é cumulativo , portanto, pode ser tardio Mecanismos : ação direta droga, imunorreconstituição, hipersensibilidade Portanto : Evidências fortes baseadas em publicações; exige-se bastante cuidado

10 – A doença hepática causada pelo HBV piora na associação com o HIV ? HBV é considerado um vírus não-citopático Pacs. co-infectados tem > risco de cronicidade, > níveis de DNA e < clearance viral (HBs e HBe) Tudo indica que a infecção fosse mais benigna, porém não parece ser o caso : pode ser mais rápida e grave do que nos monoinfectados Não parece comum infecção “oculta” pelo HBV Portanto: Doença é grave e rápida nos co-infectados

11 – O HBV é um co-fator na evolução para SIDA/AIDS ? Pacs. AgHBs+ estão em estado de ativação imune constante, aumentando a replicação do HIV e lesando mais células ; Há problemas nos estudos que avaliaram a presença apenas do HBsAg e não HBV-DNA Conclusão : Sim , provavelmente, mas as evidências são fracas

12 – Há maior risco de hepatotoxicidade dos ARV em pacientes co-infectados ? Não há evidências tão fortes como no caso do HCV, de que haja > toxicidade Isso é especialm. verdade no uso de NVP e RTV Cuidado na interpretação da toxicidade (ação do 3TC sobre o HBV, tornando-o resistente) Conclusão : Sim , porém as evidências são modestas, baseadas na opinião de experts

13 – Qdo e como fazer profilaxia e instituir tratamento do HBV na co-infecção ? Objetivos do tratam.: suprimir replicação HBV Todos pacs HIV+ com hepatite B crônica/ALT alterada é candidato potencial a tratamento Qdo está indicado uso de ARV, considerar 3TC e/ou tenofovir Qdo não estiver indicado ARV, pode se usar INF (ou peg-INF) Se for indicar tratam. HBV em pac virgem de tratam. HIV com CD4>350/uL, acrescentar ao 3TC e TFV uma droga com ação ARV (ABV) com < ef.colateral

13 – Qdo e como fazer profilaxia e instituir tratamento do HBV na co-infecção ? Uso de adefovir em HIV/HBV ainda é controvertido, a menos que não se use ARV Indivíduos HBV neg.  vacinar (!!!) Portanto : Pacs AgHBs/DNA/ALT +  tratam. Se CD4>350, CV<50.000, ARV neg.peg-INF pode ser considerado um opção Se ARV+  3TC (300 mg) , tenofovir ou ambos. São evidências moderadas, baseadas em publicações

14 – Transplante hepático e co-infecção com HIV Pacs co-infectados podem vir a ter cirrose descompensada, com suas complicações  transplante hepático Pré-HAART  resultados péssimos  SIDA rápidam/. HAART  se HIV está controlado, evolução TX OK Indicações : sem história infec. oportunista, CD>100-200/uL, CV indet. sob HAART; HBV e HCV ~ HIV neg. O uso de drogas imunossupressoras pós-TX, se HIV estiver controlado, não gera infec. oportunistas/tum.

14 – Transplante hepático e co-infecção com HIV Cuidados com interações medicamentosas : IPxCSA-TCL ; NNRTIxCSA/TCL  rejeição aguda Portanto : monitorar drogas imunossupressoras, enzimas hepáticas e a recurrência da infecção no órgão novo : HBV raro ; HCV comum (20% cirrose em 5 anos) e rápida. Introduzir tratam. HCV logo (1-3 meses pós-TX) Nos pacientes <100 CD4, priorizar HIV

1- HIV acelera a hepatopatia por VHC Referências 1- HIV acelera a hepatopatia por VHC aumenta o risco de cirrose e insuficiência hepática Telfer,1994,British Journal of Hematology,87,555-561 Eyester,1993,J Acquir Immune Defic Syndr,6:602-610 Benhamou,1999,Hepatology,30:1054-1058 Soto,1997, J Hepatol , 26:1-5 2- Questões relevantes e Consenso espanhol Soriano, V et alii, J Viral Hepatitis, 2004, 11: 2-17