Bisfenol A – O Papel da ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária Gerência Geral de Toxicologia - GGTOX Bisfenol A – O Papel da ANVISA Peter Rembischevski Especialista em Regulação e Vigilância Sanitária São Paulo, 25/11/10 1

ANVISA Finalidade A finalidade institucional da Agência é promover a proteção da saúde da população por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados. Missão “Promover e proteger a saúde da população e intervir nos riscos decorrentes da produção e do uso de produtos e serviços sujeitos à vigilância sanitária, em ação coordenada com os estados, os municípios e o Distrito Federal, de acordo com os princípios do Sistema Único de Saúde, para a melhoria da qualidade vida da população brasileira.”

Síntese do Bisfenol A  Fenol + Acetona em catálise ácida (1891) Atividade estrogênica  Descoberta acidental no início da década de 90 http://med.stanford.edu/news_releases/2008/april/feldman.html

Bisfenol A Dietilestilbestrol

Policarbonato Resina epoxi

Aplicações do Bisfenol A Produção Global > 4,5 milhões ton/ano Policarbonato (70 - 80 %) Resina epoxi (18 - 28 %) Outros (2 %)

(Gerência Geral de Alimentos) - Revisão MERCOSUL (irá a CP) - Normas ANVISA (Gerência Geral de Alimentos) RDC nº 17/2008 Aditivos para embalagens plásticas e equip. em contato com alimentos  Limite de Migração Específica (LME) BPA = 0,6 mg/kg EUA e UE  0,6 mg/kg Resolução RE nº 105/1999 Embalagens e Equipamentos Plásticos em contato com Alimentos  Limite de Migração Específica (LME) BPA = 3,0 mg/kg   - Revisão MERCOSUL (irá a CP) -

Controvérsia do Bisfenol A Efeitos observados em animais e/ou humanos: Aumento no peso da próstata Interferência no desenvolvimento ovariano Aumento na incidência de câncer de próstata e de mama Anomalias uro-genitais na ninhada e outros efeitos reprodutivos Puberdade precoce em meninas Declínio da qualidade do sêmen e dos níveis de testosterona Desordens metabólicas, como diabete tipo 2 e obesidade Problemas cardiovasculares Distúrbios neurocomportamentais sobre o desenvolvimento Entre outros!

Controvérsia do Bisfenol A Efeito em humanos em baixas doses? Fatores de Incertezas/Limitações dos estudos: Diferença entre as rotas de exposição testadas (oral X outras) Não seguem protocolos internacionais (OECD, EPA, outros) Resultados não reprodutíveis em escalas maiores (por via oral) Falhas no desenho de estudos epidemiológicos Diferenças na toxicocinética (metabolismo roedor x humanos) Conhecimento incompleto de seu mecanismo de ação  Carência de métodos sensíveis e protocolos padronizados para Identificar e avaliar os efeitos tóxicos de EDCs

OECD Guidelines for the Testing of Chemicals Test No OECD Guidelines for the Testing of Chemicals Test No. 440: Uterotrophic Bioassay in Rodents: A short-term screening test for oestrogenic properties (2007). OECD Guidelines for the Testing of Chemicals Test No. 441: Hershberger Bioassay in Rats: A Short-term Screening Assay for (Anti)Androgenic Properties (set/2009). OECD Guidelines for the Testing of Chemicals Test No. 455: The Stably Transfected Human Estrogen Receptor-alpha Transcriptional Activation Assay for Detection of Estrogenic Agonist-Activity of Chemicals (set/2009). Enhanced OECD TG 407: Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study In Rodents; updated with Parameters for Endocrine Effects (Draft) http://www.oecd.org/dataoecd/50/18/37478478.pdf

 Em desenvolvimento: OECD para efeitos reprodutivos/endócrinos Publicação Umano, T. et al - Enhanced OECD TG 407 in detection of endocrine-mediated effects of 4,4′-(octahydro-4,7-methano-5H-inden-5-ylidene)bisphenol. Regulatory Toxicology 84(3): 175-182, 2010. http://www.springerlink.com/content/h4k461284774r454/fulltext.html  Em desenvolvimento: OECD para efeitos reprodutivos/endócrinos U.S.EPA OCSPP Harmonized Test Guidelines Series 890 - Endocrine Disruptor Screening Program Test Guidelines (out/2009). http://www.epa.gov/ocspp/pubs/frs/publications/Test_Guidelines/series890.htm

EFSA (30/09/10) http://www.efsa.europa.eu/en/press/news/cef100930.htm?wtrl=01  Ingestão Diária Tolerável (IDT ) = 0,05 mg/kg p.c. A IDT foi baseada no nível de dose sem efeito adverso (NOAEL) de 5 mg/kg pc/dia obtido no estudo de toxicidade reprodutivo de multi-geração em ratos, no qual os efeitos críticos observados foram alterações de peso corporal e de órgãos em adultos e na ninhada, e efeitos no fígado em camundongos adultos. IDT = NOAEL / F F = Fator de Incerteza que leva em consideração as variações intra e interespécies (F ‘Default’  10 intra x 10 inter = 100)

Canadá  Consulta Pública em 2008 pela proibição de policarbonatos Em 2010  Lista de Substâncias Tóxicas “Health Canada affirms that the potential harmful effects of bisphenol A during development cannot be dismissed and that the application of precaution is warranted.” http://beta.images.theglobeandmail.com/archive/00940/Read_the_government_940923a.pdf “No risk from bisphenol A in canned food - Health Canada” http://www.foodproductiondaily.com/Packaging/No-risk-from-bisphenol-A-in- canned-food-Health-Canada

Dinamarca  Banimento temporário de materiais em contato com alimento para crianças até 3 anos de idade “U.S. National Toxicology Program expressed ‘some concern for effects on the brain, behavior, and prostate gland in fetuses, infants, and children at current human exposures to bisphenol A.’ The Program also expressed ‘minimal concern for effects on the mammary gland and an earlier age for puberty for females in fetuses, infants, and children at current human exposures to bisphenol A’ and ‘negligible concern’ for other outcomes. With respect to neurological and developmental outcomes of BPA, the Program stated that ‘additional research is needed to more fully assess the functional, long-term impacts of exposures to bisphenol A on the developing brain and behavior’.”

Para as resinas epoxi (um pouco mais difícil) Alternativas ao Bisfenol A Substitutos “BPA-free” para os policarbonatos: polietileno, polipropileno, silicone, PET, PES (poliéter-sulfona), vidro, ‘bio-plásticos orgânicos’, entre outros. Para as resinas epoxi (um pouco mais difícil)  ‘Poliéster termoplástico’: recém desenvolvido, aprovado pela FDA, aguardando aprovação do Canadá e UE. Em fase de aprovação: resina epoxi baseada em isosorbida (derivado do açucar sorbitol).

Artigos de interesse Beronius, A. et al. - Risk to all or none? A comparative analysis of controversies in the health risk assessment of Bisphenol A. Reproductive Toxicology 29: 132–146, 2010. Stump, D.G et al. - Developmental Neurotoxicity Study of Dietary Bisphenol A in Sprague-Dawley Rats. Toxicological Sciences 115(1): 167–182, 2010. http://toxsci.oxfordjournals.org/content/115/1/167.full Harvey, P.W. and Everrett, D.J. - Regulation of endocrine-disrupting chemicals: Critical overview and deficiencies in toxicology and risk assessment for human health. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 20(1), 145-165, 2006. http://www.nomorebreastcancer.org.uk/assets/Harvey_and_Everett.pdf

Princípio de precaução O princípio de precaução pode ser evocado sempre que seja necessária uma intervenção urgente face a um possível risco para a saúde humana, animal ou vegetal, ou quando necessário para a proteção do ambiente caso os dados científicos não permitam uma avaliação completa do risco. Este princípio não deve ser utilizado como pretexto para ações protecionistas, sendo aplicado sobretudo para os casos de saúde pública, porquanto permite, por exemplo, impedir a distribuição ou mesmo a retirada do mercado de produtos suscetíveis de serem perigosos para a saúde. Fonte: European Chemical Agency, disponível em: http://europa.eu/legislation_summaries/consumers/consumer_safety/l32042_pt.htm

OBRIGADO ! toxicologia@anvisa.gov.br peter.rembischevski@anvisa.gov.br Central de Atendimento ANVISA: 0800 642 9782 18