ANESTÉSICOS LOCAIS Lyvia Gomes

ANESTÉSICOS LOCAIS Definição Anestésicos locais são substâncias que bloqueiam a condução de impulsos quando em contato com o tecido nervoso Dependendo da concentração são capazes de produzir bloqueio sensitivo e motor O efeito é temporário e completamente reversível

ANESTÉSICOS LOCAIS Histórico 500 – Folhas de coca usadas pelos peruanos por suas propriedades psicotrópicas ( Erythoxylon coca) 1850 – Cocaína isolada 1884 – Sigmund Freud estuda os efeitos da cocaína

ANESTÉSICOS LOCAIS Histórico 1884 – primeira utilização clínica: anestesia tópica de córnea, por Köller 1885 – reconhecida propriedade da droga em interromper a condução nervosa → bloqueio de nervos periféricos, por Halsted 1898 – realizada raquianestesia, por Bier

ANESTÉSICOS LOCAIS Histórico 1905 – primeiro anestésico sintético do grupo éster, Procaína, por Einhörn 1943 – primeiro anestésico, amino amida, Lidocaína, por Löfgren 1957 – Bupivacaína, por Ekstam

ANESTÉSICOS LOCAIS Histórico 1970 – iniciaram-se os estudos sobre utilização de opióides, com Wang 1980 – estudos buscavam droga menos cardiotóxica 1990 – enantiômeros levógiros dos AL amídicos : Ropivacaína e Levobupivacaína

ANESTÉSICOS LOCAIS Aplicação Clínica Uso mais comum: anestesia e analgesia regional Anestesias: subaracnóidea, peridural, bloqueios periféricos de plexos ou troncos nervosos, infiltração local, tópica Aplicação contínua ou intermitente Via venosa: como antiarrítimico, reversão de taquicardias ventriculares; diminuição de sensibilidade de vias áereas

ANESTÉSICOS LOCAIS Aspectos Químicos São bases fracas com pka acima de 7,4, que geralmente carregam uma carga positiva no grupamento amina São parcialmente ionizáveis em PH fisiológico São pouco hidrossolúveis e instáveis em solução aquosa Usualmente preparados comercialmente como um sal para aumentar a estabilidade e hidrossolubilidade

ANESTÉSICOS LOCAIS Eletrofisiologia da Condução Neural Potencial de repouso da membrana neuronal: -60 a -70mV Sendo o interior negativo em relação ao exterior Em repouso, a membrana é totalmente permeável ao potássio e praticamente impermeável ao sódio Excitabilidade do tecido nervoso, depende da instabilidade dos gradientes iônicos através da membrana

ANESTÉSICOS LOCAIS Eletrofisiologia da Condução Neural Potencial de membrana, é mantido pela ação da bomba de sódio e potássio ↓ Transporte de sódio para fora da célula e o potássio para dentro Membrana mais permeável ao potássio→excesso de íons negativo se acumula no intracelular Potencial de repouso negativo ( polarização -70mV)

ANESTÉSICOS LOCAIS Membrana neuronal em repouso

ANESTÉSICOS LOCAIS Eletrofisiologia da Condução Neural Após estimulação → química, mecânica ou elétrica Um impulso é conduzido ao longo de um axônio Propagação desse impulso → despolarização membrana Despolarização supera limiar de excitabilidade → canais de sódio são ativados

ANESTÉSICOS LOCAIS Eletrofisiologia da Condução Neural Canais de sódio ativados ↓ Influxo súbito e espontâneo dos íons Na → deflagração do potencial de ação (PA) Provoca excesso íons cátions intracelular Resultando potencial de membrana (+35mV) A membrana torna-se novamente impermeável ao Na → ocorre a repolarização (efluxo de potássio) → restaura o equílibrio eletroquímico normal

ANESTÉSICOS LOCAIS Eletrofisiologia da Condução Neural

ANESTÉSICOS LOCAIS Eletrofisiologia da Condução Neural

ANESTÉSICOS LOCAIS Onde atuam os AL ? Os anestésicos locais interrompem a condução do estímulo nervoso por bloquear a condutância dos canais de sódio e consequentemente impedir a deflagração do potencial de ação Os receptores específicos no interior dos canais de sódio constituem, provavelmente, o sítio exato de ação do anestésico local

ANESTÉSICOS LOCAIS Onde atuam os AL ?

ANESTÉSICOS LOCAIS Mecanismo de Ação - A ligação dos AL aos canais de sódio depende da conformação do canal - O canal de sódio pode estar: Aberto - ativado Fechado - inativado → O AL se liga preferencialmente a forma aberta → Afinidade pela configuração fechada é baixa - No estado de repouso os canais estão em equilíbrio ( aberto / fechado)

ANESTÉSICOS LOCAIS Mecanismo de Ação Local básico de ação: canal de sódio São glicoproteínas de membrana: → 1 subunidade α maior /1-2 β menores → Quatro domínios homólogos(D1-D4) Cada um com seis segmentos (S1-S6) Quanto maior o número de canais nas formas aberta e inativada, mais fácil será a ação do anestésico local

ANESTÉSICOS LOCAIS Modelo estrutural do canal de sódio

ANESTÉSICOS LOCAIS Farmacodinâmica Permanece desconhecido a percentagem de decréscimo no PA para que ocorra bloqueio Estudos sugerem que o PA deve ser reduzido em 50% para que ocorra défict da função neuronal O que se observa quando se aplica um AL a um feixe nervoso misto ?

ANESTÉSICOS LOCAIS Farmacodinâmica ↓↓ sensibilidade térmica ↓↓ sensibilidade dolorosa ↓↓ sensibilidade à pressão e tátil - Fibras inicialmente bloqueadas e mais suscetíveis: - menor diâmetro - desmielinizadas - conduzem sensação temperatura

ANESTÉSICOS LOCAIS Aα 6-22 + 30-120 Aγ 3-6 15-35 Aδ 1-4 5-25 B > 3 Classificação das fibras nervosas Fibra Diâmetro Mielina Velocidade Condução Função Aα 6-22 + 30-120 Motor e propriocepção Aγ 3-6 15-35 Tônus muscular Aδ 1-4 5-25 Dor, tato e temperatura B > 3 3-15 Função Autonômica C 0,3-1,3 - 0,7-1,3 Dor, temperatura Barash, 2001

ANESTÉSICOS LOCAIS Classificação e Estrutura Radical aromático (porção lipossolúvel): responsável pela sua penetração no nervo Ligado a um Grupo amina (hidrofílica): porção ionizável da molécula Através de uma cadeia intermediária: - Ligação éster (- C - O ) - Ligação amida ( - C - NH )

Classificação e Estrutura ANESTÉSICOS LOCAIS Classificação e Estrutura COO-(CH2) n (Éster) Radical - Cadeia intermediária - Grupo Aromático Amina NHCO-(CH2) n (Amida)

ANESTÉSICOS LOCAIS Classificação e Estrutura

ANESTÉSICOS LOCAIS Ésteres Cocaína, procaína, tetracaína e clorprocaína São hidrolisados no plasma pela pseudocolinesterase Metabólito: ácido paraminobenzóico → causa mais comum de reações alérgicas

ANESTÉSICOS LOCAIS Amidas Lidocaína, mepivacaína, prilocaína, bupivacaína, ropivacaína e etidocaína Metabolizadas no fígado em agentes inativos( biotransformação pelo sistema P450 dos microssomas hepáticos), tem meia vida mais prolongada Reações alérgicas verdadeiras são raras Atualmente, são os AL mais utilizados

ANESTÉSICOS LOCAIS Efeito da lipossolubilidade e potência anestésica A lipossolubilidade parece ser o principal determinante da potência anestésica Compostos químicos altamente lipofílicos penetram mais facilmente a membrana nervosa, e menos moléculas são requeridas para produzir bloqueio de condução Resultado: potência aumentada

ANESTÉSICOS LOCAIS Propriedades físico química dos AL AL(A/E) pKa % ioniza. lipossol. % lig. protéica Bupivacaína 8,1 83 3420 97 Etidocaína 7,7 66 7317 94 Lidocaína 7,9 76 366 64 Prilocaína 129 55 Ropivacaína 775 Procaína 8,9 100 6 Tetracaíana 8,5 93 5822 Barasch,2001

Efeito da lipossolubilidade e potência anestésica ANESTÉSICOS LOCAIS Efeito da lipossolubilidade e potência anestésica Etidocaína Bupivacaína Ropivacaína ↑ Lidocaína Prilocaína

Efeito da afinidade protéica ANESTÉSICOS LOCAIS Efeito da afinidade protéica Quanto maior a afinidade por ligações protéicas, maior a duração de ação do AL α-1 glicoproteína ácida / Albumina Bupivacaína (97%), Ropivacaína(94%), Lidocaína ( 64%)

ANESTÉSICOS LOCAIS Efeitos do PH e pKa A velocidade de ação dos AL depende do pKa do fármaco e do PH do meio Inicialmente os AL dependem de sua forma não ionizada para se difundir e depois de sua forma ionizada para interagir com os sítios de ação

ANESTÉSICOS LOCAIS Efeitos do PH e pKa Forma não carregada penetra na membrana ( base neutra) Forma carregada (catiônica) liga-se ao receptor Quanto menor a fração não ionizada do AL melhor a ação Em um frasco de AL tem-se o fármaco sob forma de cloridrato, em solução aquosa

ANESTÉSICOS LOCAIS Efeitos do PH e pKa O grau de ionização do AL, depende de seu pKa e do PH do meio em que está dissolvido Quanto menor o pKa, menor fração não ionizada,menor a latência do AL Quanto maior o PH do meio, menor fração não ionizada, menor a latência

ANESTÉSICOS LOCAIS Efeitos do PH e pKa Em PH fisiológico, quem apresenta inatalação de bloqueio mais rápido? Lidocaína: pKa 7,7 Bupivacaína: pKa 8,1

ANESTÉSICOS LOCAIS Efeitos do PH Variações do PH: - 7,4 tecidos sãos - 6,4 tecidos inflamados - 5,0 câncer ósseo

ANESTÉSICOS LOCAIS Propriedades físico química dos AL AL(A/E) pKa % ioniza. lipossol. % lig. protéica Bupivacaína 8,1 83 3420 97 Etidocaína 7,7 66 7317 94 Lidocaína 76 366 64 Prilocaína 7,9 129 55 Ropivacaína 775 Procaína 8,9 100 6 Tetracaíana 8,5 93 5822

ANESTÉSICOS LOCAIS Farmacocinética O término do efeito dos AL está relacionado a fenômenos de: absorção, redistribuição, metabolismo e excreção

ANESTÉSICOS LOCAIS Farmacocinética: Absorção Dose Local de injeção:áreas ricamente vascularizadas têm maior absorção Associação de vasoconstrictores: → Diminui a velocidade de absorção, estimula captação neuronal, prolonga a duração do bloqueio,e diminui toxicidade

Farmacocinética: Distribuição ANESTÉSICOS LOCAIS Farmacocinética: Distribuição → Depende da captação orgânica,que é determinada pelos seguintes fatores: 1- Perfusão tecidual → mais perfundidos: cérebro, pulmão, fígado, rim, coração ↓ rápida captação inicial →menos perf. ↓ ↓ redistribuição mais lenta(músculo e - intestino)

Farmacocinética: Distribuição ANESTÉSICOS LOCAIS Farmacocinética: Distribuição 2- Coeficiente de partição tecido /sangue A forte ligação às proteínas plasmáticas tende a reter o anestésico no sangue, enquanto que a elevada solubilidade em lipídios facilita a captação tecidual 3 – Massa Tecidual O músculo proporciona o maior reservatório para os AL (mais do que a gordura).

Metabolismo/Excreção ANESTÉSICOS LOCAIS Farmacocinética: Metabolismo/Excreção 1- Amidas: são metabolizados no fígado Cuidado com pacientes hepatopatas ou com ins.card.congestiva 2 –Ésteres: sofrem hidrólise pelas colinesterases plasmáticas e hepáticas Exceção: Cocaína Cuidado: pacientes com atividade alterada da pseudocolinesterase

Metabolismo/Excreção ANESTÉSICOS LOCAIS Farmacocinética: Metabolismo/Excreção 2 – Ésteres Situações em que a colinesterase plasmática encontra-se diminuida: Gestação Doenças hepáticas Uremia Tratamento quimioterápico

ANESTÉSICOS LOCAIS Toxicidade dos AL AL agem em qualquer estrutura onde mecanismos de excitação e condução de impulsos, estejam presentes Sistema Nervoso Central: a entrada de AL em baixas doses no cérebro causa depressão do SNC. Enquanto que altas doses resultam em estimulação e convulsão. Os efeitos dos AL no SNC são bloquear neurônios inibitórios

ANESTÉSICOS LOCAIS Toxicidade dos AL Manifestações da neurotoxicidade: Sinais de estimulação: ansiedade, apeensão, inquietação, pulso rápido, tremores, hipertensão, convulsão Sinais de depressão: confusão mental, sonolência, pulso fraco, hipotensão, respiração lenta e inconsciência

ANESTÉSICOS LOCAIS Toxicidade dos AL Sistema Cardiovascular: doses maiores de AL são necessárias para causar toxicidade Toxicidade está relacionada com a potência do AL: Lidocaína:hipotensão, bradicardia e hipóxia Bupivacaína: colapso cardiocirculatório

ANESTÉSICOS LOCAIS Toxicidade dos AL Tratamento PREVENÇÃO: Injeção intravenosa inadvertida Respeitar os limites tóxicos de cada droga Realizar dose-teste, mesmo em crianças Qualquer anestesia deve ser realizado em ambiente cirúrgico

ANESTÉSICOS LOCAIS Toxicidade dos AL Tratamento: Suporte ventilatório e cardiovascular Intubação orotraqueal Tratar convulsões Normovolemia Drogas vasoativas Tratamento arritmias/reanimação

ANESTÉSICOS LOCAIS Reações alérgicas São raras as manifestações do tipo alérgico relacionado aos AL e envolvem as tipo I (mediadas por IgE) ou tipo IV ( imunidade celular). Início: segundos a minutos Características: Angioedema, Asma ou Anafilaxia

ANESTÉSICOS LOCAIS Reações alérgicas Reações alérgicas verdadeiras aos AL do grupo amida são extremamente raras Algumas reações descritas devem-se aos preservativos empregados pela indústria farmacêutica: Metilparabeno: similar ao PABA Metabissulfito de Na

ANESTÉSICOS LOCAIS Reações alérgicas Tratamento Interromper medicação Oxigenar paciente Anti-histamínico Epinefrina Manter via áerea pérvia Corticóides endovenosos

Obrigada!!!