Tumores & Transplantes

– teoria da imunovigilância- Histologia Tumoral Célula Tumoral- aquela na qual há um desiquilíbrio na proliferação e diferenciação. Segundo Burnet ( 1970/71) sabemos que o sistema imune tem um papel preponderante ontra o crescimento de células neoplásicas – teoria da imunovigilância- pressupõem que as células tumorais possuem antigénios que não estão presentes nas células normais, sendo reconhecidas.

Histologia Tumoral Tumores sólidos removidos cirurgicamente são frequentemente caracterizados por um infiltrado celular heterogéneo de fagócitos mononucleares linfócitos, plasmócitos e mastócitos sugere uma resposta imunológica específica. Em individuos portadores de tumor encontram-se imunoglobulinas com capacidade antitumoral e linfócitos T citotóxicos, sensibilizados para o mesmo Provas contrárias á Teoria de Vigilância do SI- caso de ratinhos Nude que apesar de não terem células T, não tem uma alta incidência de tumores.

Tipos de Tumores Tumores podem ser induzidos experimentalmente por exposição a viroses oncogénicas, substâncias tóxicas ou espontâneamente em pessoas de idade. Patogenia Víral - cancro HBV carcinoma hepatocelular CMV Sindroma de Kaposi HTLV leucemias T HPV carcinoma cervical Propriedades da célula tumoral antigenicidade velocidade de crescimento resposta a hormonas resposta a drogas citotóxicas anormalidades cariotípicas capacidade de invasão-metastases

Leucemias,linfomas, mielomas Tipos de Tumores Tumor ou neoplasma benigno maligno Os tumores malignos são classificados conforme a sua origem: carcinomas Leucemias,linfomas, mielomas sarcomas

Tipos de Tumores

Tumores e genética

Tumores e genética

Tumores e diagnóstico O cancro necessita de ser diagnosticado, estadiado e monitorizado pós tratamento. O diagnóstico é feito por exames histológicos ou citológicos (aspiração ou biópsia). O seu estadiamento- e consequente agressividade pode ser feito através de exame radiológico ou cirurgia; actualmente as características histológicas também são usadas. Cada vez máis se recorre a marcadores tumorais (Ag) para se passar do estadiamento ao tipo de “follow-up”: CA-125 no cancro ovárico ou proteína α-FP nas células germinais. A idade, actividade e funções fisiológicas do indivíduo, também são determinantes no tratamento.

Antigénios Tumorais Um grande número de propriedades distinguem as células tumorais das normais, como a capacidade invasiva, perda de crescimento por inibição de contacto e também diferenças qualitativas e quantitativas nos seus antigénios. Estes antigénios podem ser divididos em: TSA ( “Tumor specific antigens”) - únicos á célula tumoral e possuem os chamados neoepítopes, capazes de reconhecimento pelas CTLs. TAAs ( “Tumor associated transplantation antigens”) - aqueles também encontrados em células normais

Antigénios Tumorais Antigénios oncofetais - Associados á superfície celular tumoral estes antigénios não são únicos ás células tumorais; são também encontrados em células durante o desenvolvimento embriogénico e no soro normal humano a níveis muito baixos. São genes “silenciosos” que sofrem reativação durante a transformação tumoral: CEA ( carcinoembryonic antigen) AFP ( alpha-fetoprotein) Estes antigénios oncofetais não são considerados TSA uma vez que altos níveis na sua concentração podem resultar de doenças não- neoplásicas, incluindo doença inflamatória crónica intestinal ou cirrose hepática.

Antigénios Tumorais Antigénios de diferenciação- alguns antigénios normais são expressos em estados específicos de diferenciação celular; estes antigénios podem também ser encontrados em células tumorais e detectados com o uso de mAbs. Uma vez que a maior parte dos tumores resultam da expansão de uma única célula que a certa altura pára de se diferenciar, os mAbs são também usados para determinar o estado aproximado de diferenciação em que a malignidade ocorreu:+ apropriada classificação e terapia

Proteínas Oncogénicas Os produtos de oncogenes ou genes mutados podem também constituir antigénios específicos do tumor: -p53 -ras P210 BCR-ABL

Reconhecimento dos Tumores pelo SI O sistema imune reconhece os antigénios através dos TRA (Tumor rejection antigens)

Resposta do SI a Tumores Anticorpos monoclonais contra subsets T, monocitos/macrófagos e células NK podem determinar subpopulações no local do tumor e a sua distribuição micro-anatómica; O nosso SI vigia constantemente o aparecimento de células neoplásicas e destroi-as e para tal conta com as células NK e reconhecimento do MHC: por um lado alguns tumores não expressam MHC Classe I enquanto que outros expressam antigénios Classe II - o SI no 1º caso não pode recorrer ás células citotóxicas TCD8+ , mas pelo menos usar as T helper CD4+. A resposta do SI pode ser de 2 tipos: CELULAR HUMORAL

Resposta celular A activação T inclui a geração de linfócitos Th, Tc e Ts; os linfócitos T citotóxicos reconhecem os antigénios tumorais em associação com MHC Classe I. A activação também leva á produção de citoquinas pelas Th das quais se destacam: IL-2 (divisão T e diferenciação B em células plasmáticas;» NK) MIF -migration inhibition factor- (activação de macrófagos) “Macrophage activating factor” Factores quimiotáticos Factores mitogénicos (MFs) Linfotoxina ( lise tumoral celular in situ) IFNs

Resposta celular A resposta adaptativa celular T pode ser detectada através de 2 tipos “major” de testes: proliferação e função efectora.

Resposta celular Para além da resposta linfocitária T consideram-se aínda 2 tipos de células com acção anti-tumoral: NK – Matam as células tumorais que não expressam MHC Classe I- o reconhecimento NK não é específico, é feito por receptores Fc á sua superfície ( são as máis importantes células de vigilância do SI. Macrófagos - Células tumorais opsonizadas podem ser mortas por macrófagos e PMNs, mediante fagocitose ( receptores Fc) e/ou por ADCC ( implica activação de complemento)

Tumores e imunidade inata Os tumores mesmo perdendo a capacidade de expressão de MHC I ficam susceptíveis ao ataque das células NK

Resposta humoral A produção de anticorpos contra antigénios tumorais pode ser demonstrada por técnicas de imunofluorescência e embora as reacções celulares sejam mais significativas, detecta-se a produção de anticorpos que podem aderir á superfície tumoral e lisar as células por: activação de complemento activação de ADCC formação de imunocomplexos fagocitose pelos macrófagos e PMNs, mediada por eles

Citoquinas Havendo ou não resposta celular e humoral é determinante a produção de citoquinas, nomeadamente de TNF-α, pelos fagócitos com actividade directa anti-tumoral. No processo dessa activação fagocitária e também das NK, a citoquina-chave é o IFN-γ, que para além desta acção potencia o efeito dos fagócitos e NK e activa os linfócitos T citotóxicos. A IL-2, produzida pelos Linfócitos T helper activa paracrinamente os linfócitos T citotóxicos. Para além disso já foi observado que a administração de altas doses de IL-2 em pacientes com cancro renal ou melanoma maligno avançado, levava á remissão parcial ou completa.

Mecanismos Tumorais de Escape ao SI 1 -fraca imunogenicidade tumoral 2-modulação da expressão antigénica HLA 3-imunossupressão tumoral Lib.Ag tumorais Lib. TGF-β Ab não citotóxicos Altr.estrutural e funcional do TCR Promv. anergia

Mecanismos Tumorais de Escape ao SI A capacidade do tumor escapar ao controlo imunológico pode depender do balanço entre a eficácia do SI e os factores que promovem o seu escape destruição tumoral crescimento tumoral

Imunoterapia Tumoral As formas habituais e clássicas de tratamento: radioterapia, quimioterapia e mesmo cirurgia são muitas vezes insuficientes para combater o avanço de metástases. O objectivo da imunoterapia tumoral é a remoção das células malignas sem danificar as células do hospedeiro Actualmente recorre-se a métodos não clássicos de terapia, alguns dos quais, aínda em investigação

Imunoterapia Tumoral com anticorpos Ab monoclonais contra Ag tumorais Imunotoxinas Ab acoplados a radioisotopos Ab acoplados a drogas quimioterapêuticas

Imunoterapia Tumoral Com citoquinas Com vacinas Imunoestimulação não específica induzida por citoquinas produz células efectoras embora seja necessária a conjução com outro tipo de imunoterapia Activação das LAK após cultura in vitro com IL-2 e infusão no paciente Activação MAK, isolando monócitos do sangue periférico do doente com o tumor, cultivando-os in vitro e reinjectando-os após activação Com vacinas

Imunoterapia Tumoral

Tumores Ratinho A - estirpe C57BL6 Ko NK Ratinho B - estirpe BalB C Ko B2-microglobulina Ratinho C - estirpe Nude Qual o ratinho que melhor se defende de um tumor no baço que para escapar ao SI “escondeu” o seu MHC I?

TRANSPLANTES

Transplantes Transplante- termo usado em imunologia referente ao acto de transferir células, tecidos ou orgãos de um individuo saudável (dador) para o necessitado ( recipiente). Especificidade e memória da rejeição do transplante- a rejeição do “graft” pode demorar maior ou menor tempo dependendo do tecido, sendo que a reacção desenvolvida começa por um infiltrado linfocitário, de monócitos e neutrófilos no tecido vascularizado, para além de outras células inflamatórias; as imunoglobulinas depositam-se nos pequenos vasos e formam trombos; a vascularização do transplante vai diminuindo até se atingir necrose e rejeição completa- rejeição primária ( 7-8 dias) A memória imunológica é demonstrada na tentativa de um segundo transplante; a rejeição é mais rápida e seguindo o mesmo padrão- rejeição secundária ( 2-3 dias) Locais de transplante “imunologicamente priviligiados”- olhos, cerebro,testículos e útero - ausência de tecido linfático

Transplantes Dependendo do tempo a rejeição do transplante pode ser a) hiperaguda, b) aguda ou c) crónica. A compatibilidade dador-recipiente depende de: Sistema ABO Sistema HLA Anticorpos citotóxicos

Transplantes Mecanismos envolvidos na rejeição A rejeição do “graft” é mediada na sua maioria por uma resposta celular a aloantigénios ( primariamente moléculas MHC) expressos nas células do “graft”; são também implicadas reacções DTH e de citotoxicidade. O processo divide-se em 2 fases: 1- Fase de sensitização 2- Fase efectora

Transplantes Imunossupressão pré e pós-operatória Para evitar a rejeição recorre-se à terapia de imunossupressão com o objectivo de diminuir a proliferação ou activação linfocitária. Como são afectadas todas as células do SI as complicações podem ocorrer a longo - termo, com » risco de cancro, hipertensão e « de metabolismo ósseo. Terapia imunossupressora geral ciclosporina aziotropina Corticóides irradiação linfocitária Imunossupr. específica mAb contra células T mAb contra citoquinas bloqueadores de co- estimulação

GVHD – Graft versus host disease, Transplantes Actualmente em uso diário existem transplantes: de rim do fígado do pâncreas de coração Pulmões/coração de medula…….. Para além da rejeição do recipiente ao transplante podemos aínda ter o caso em que o “graft” rejeita o recipiente GVHD – Graft versus host disease,