Efeitos imediatos de um esforço submáximo sobre a velocidade de onda de pulso em pacientes com Síndrome de Marfan

Efeitos imediatos de um esforço submáximo sobre a velocidade de onda de pulso em pacientes com Síndrome de Marfan Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, para obtenção do título de Doutor em Ciências Orientador: Antonio Carlos de Camargo Carvalho

Introdução

Introdução Síndrome de Marfan Distúrbio autossômico dominante decorrente de mutação do gene da Fibrilina 1, localizado no cromossomo 15 Diagnóstico clínico: envolve a identificação e combinação de diferentes manifestações clinicas De Paepe et al. - Am J Med Genet, 1996

Síndrome de Marfan Sistemas: cardiovascular, músculo-esquelético e ocular Afecções cardiovasculares Critérios maiores: dilatação da aorta ascendente com ou sem regurgitação aórtica dissecção da aorta ascendente De Paepe et al. - Am J Med Genet, 1996 Dean - Heart, 2002

Treatment of aortic disease in patients with Marfan syndrome Sindrome de Marfan Treatment of aortic disease in patients with Marfan syndrome Tratamento clínico: monitorização por Eco, -bloqueador, restrição de exercícios Tratamento cirúrgico  Expectativa de vida Milewicz et al. - Circulation, 2005

Sindrome de Marfan Suporte ventilatório: deformidades torácicas Suporte educativo ao paciente e a família Necessidade de mudanças nos hábitos de vida Abordagem multiprofissional Adachi et al. - J Thor Cardiovasc Surg, 2005 Backhouse - Nurs Times, 2005

Living with Marfan Syndrome Sindrome de Marfan Living with Marfan Syndrome Objetivos: avaliar a aderência ao tratamento medicamentoso e adequação das atividades físicas baseadas no diagnóstico deles Metodologia: aplicação de questionários Selecionados 174 questionários completos 66% reportaram história familiar Peters et al. - Clin Genet, 2005

Sindrome de Marfan Frequência %a Caminhada/trote 138 79.3 Natação 75 43.1 Bicicleta 63 36.2 Dança/aeróbica 25 14.4 Golf Musculação 23 13.2 Boliche 20 11.5 Tenis 15 8.6 Jogging 12 6.9 Baseball/softball 10 5.8 Voleibol a Participantes podiam assinalar mais de uma atividade(n=174) Peters et al. Clin Genet,2005

Sindrome de Marfan 84% dos entrevistados escolheram seu tipo de atividade pensando no seu diagnóstico 79% mudaram suas atividades de exercício em decorrência do diagnóstico Peters et al. - Clin Genet, 2005

Recomendações para Atividades Físicas (Guidelines of Marfan Foudation) Sindrome de Marfan Recomendações para Atividades Físicas (Guidelines of Marfan Foudation) Atividades não competitivas Mudança de direção ou deslocamento brusco e contato físico 50% da capacidade funcional 100bpm eu uso de β-bloq. e 110 bpm não usuários Não realizar exercícios isométricos Não testar seus limites! Braverman – Med Sci Sports Exerc, 1998

Sindrome de Marfan Recomendações para Atividades Físicas (36 th Bethesda Conference – Task Force 4) Atletas com SM - esportes competitivos de baixa ou moderada atividade estática ou dinâmica leve, exceto na presença de: dilatação da raiz aórtica regurgitação mitral moderada a grave história familiar de dissecção Maron et al. – JACC, 2005

Sindrome de Marfan Recomendações para Atividades Físicas (Jovens com Doença Genética Cardiovascular AHA – Comitê sobre exercício) Esportes recreacionais: (0-1) em geral não recomendado ou fortemente desencorajado; (2-3) intermediários e necessidade de avaliação clinica individual; (4-5) provavelmente permitidos SM: Leve(0 – 4 met) patins(5); moderada(4 – 6 met) bicicleta(3) e alta(>6 met)futebol(2), patins no gelo(1) Maron et al. – Circulation, 2004

Será que a utilização do exercício físico terapêutico não poderia vir a ter um papel importante no tratamento dos pacientes com Síndrome de Marfan?

Exercício Físico Recurso terapêutico básico na reabilitação cardiovascular Exercícios regulares possuem efeito benéfico sobre os fatores de risco Prescrição deve ser individualizada AACVPR, 1999 Stefanini, 2009

Regular Exercise as an Effective Approach in Antihypertensive Therapy Exercício Físico Regular Exercise as an Effective Approach in Antihypertensive Therapy Destaque!!! Os autores observaram redução da pressão arterial com o exercício em níveis superiores a outros estudos com antihipertensivos Ketelhut et al. - Med Sci Sports Exerc, 2004

Exercício Físico V Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial descreve o exercício físico regular como fator coadjuvante no controle da pressão arterial; relação inversa entre grau de atividade e hipertensão arterial (Graus A e D). http://publicacoes.cardiol.br/consenso/2006/VDiretriz-HA

A literatura acerca da influência do exercício sobre o enrijecimento e distensibilidade das grandes artérias é controversa.

Distensibilidade Arterial Aerobic exercise training does not modify large-artery compliance in isolated systolic hypertension 20 pcts. hipertensão sistólica isolada e 20 controles Idade média 64±7 anos 10 Δ foram randomizados 8 sem. de treinamento / 8 sem. “atividades sedentárias” 65% da frequência cardíaca máxima predeterminada Ferrier et al. - Hypertension, 2001

Distensibilidade Arterial Ferrier et al. Hypertension, 2001

Distensibilidade Arterial Cardiorespiratory fitness, physical activity, and arterial stiffness:The Northern Ireland Young Hearts Project Amostra de 405 Δ; na fase 3 de um estudo longitudinal Teste ergoespirométrico x velocidade de onda de pulso(VOP) Resultado: correlação inversa entre o VO2max e a VOP Boreham et al. - Hypertension, 2004

Distensibilidade Arterial Aortic stiffness and aerobic exercise: Mechanistic insight from microarray analyses ratos - diferença no nível de expressão de 3800 genes da aorta abdominal 29 genes foram identificados como potenciais envolvidos na vasodilatação e redução da rigidez arterial Maeda et al. – Med Sci Sports Exerc, 2004

Distensibilidade Arterial Maeda et al. – Med Sci Sports Exerc, 2004

Distensibilidade Arterial receptores de PGE-EP2, PGE-EP4, peptídeo natriurético-C e óxido nítrico sintase Conclusão ↑ na expressão destes genes após treinamento Correlação inversa com a VOP Maeda et al. Med Sci Sports Exerc, 2004

Distensibilidade Arterial A velocidade de onda de pulso(VOP), é uma prática não invasiva que apresenta correlação com a distensibilidade e enrijecimento arterial Lehmann – Lancet, 1996 Shiotani et al. – Internal Medicine, 2004

Distensibilidade Arterial Princípios de determinação Tempo de transmissão da onda de pulso pela distância percorrida entre dois pontos Diferentes metodologias: sistema Complior®; tonometria; ecocardiografia; ressonância magnética Expressão da elasticidade arterial Asmar, 1999

Distensibilidade Arterial Aplicabilidade Correlação com diagnóstico da arteriosclerose e aneurisma Risco cardiovascular - hipertensão Risco de morte cardiovascular Bramwell & Hill - Lancet, 1922 Blacher et al. - Hypertension, 1999 Inoue et al. - Circ J, 2009

Distensibilidade Arterial VOP x Exercício Alteração da distensibilidade imediatamente após o exercício Redução após treinamento físico Naka - Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003 Hayashi – Japan J PhysiolHypertension, 2005

Distensibilidade Aórtica VOP x Exercício x β-bloqueador 34 Δ normais Placebo, propanolol(40mg), captopril(25mg) e verapamil(80mg) Teste incremental 2 hs após receberem as medicações Kahonen et al. - Inter J Clin Pharmac Therap, 1998

Distensibilidade Aórtica * placebo; # propanolol Kahonen et al. - Inter J Clin Pharmac Therap, 1998

Distensibilidade Aórtica VOP x β-bloqueador 21 Δ nunca tratados para hipertensão 2 semanas recebendo placebo 6 sem. propanolol(50mg) e eprosartam(600mg) Dhakam et al. – Am J Hyper, 2006

Distensibilidade Aórtica Dhakam et al. – Am J Hyper, 2006

Objetivos

Objetivos Avaliar a velocidade de onda de pulso em portadores da Síndrome de Marfan em repouso e após esforço submáximo e em um grupo controle Avaliar o comportamento das variáveis fisiológicas durante o procedimento em ambos os grupos

Casuística e Métodos

Casuística e Métodos Casuística Pacientes dos Ambulatórios de Genética e Cardiologia da UNIFESP 39 pacientes → 33 incluídos(17 homens) 16 pacientes em uso β-bloq. e 1 em uso de β-bloq. + antagonista da angiotensina 18 controles(9 homens) Termo de consentimento: Processo 466/06

Casuística e Métodos Critérios de Inclusão Portador da Síndrome de Marfan Avaliação médica prévia e ao ecocardiograma: ausência de dilatação e/ou dissecção da aorta ou dilatação leve Ausência de sinais e sintomas de isquemia cardíaca Ausência de distúrbios neurológicos, motores ou sensitivos Não ter realizado cirurgia cardiovascular nos últimos três meses, ou qualquer outro procedimento de grande porte

Casuística e Métodos Critérios de Exclusão Ecocardiograma: dilatação da aorta moderada a grave Idade inferior a 12 anos Hipertensão não controlada ou hipertenso no momento da coleta de dados Disfunções neuro-músculo-esqueléticas Alterações cognitivas que interferissem no entendimento do processo de avaliação Fator que pudesse impor risco para o paciente

Casuística e Métodos Tabela 1. Idade e dados antropométricos dos 33 pacientes e 18 controles kg: kilograma; m: metro; m2: metro quadrado; mm: milimetros.Dados apresentados em médias e desvios padrão *P≤0,05 comparado ao controle (t-test). Marfan (n=33) Controle (n=18) Idade (anos) 19 ± 8 20 ± 5 Peso (kg) 60,9 ± 12,6 62,4 ± 11,9 Altura (m) 1,78 ± 0,10* 1,71 ± 0,10 IMC (kg/m2) 19,32 ± 3,93 21,28 ± 2,63

Casuística e Métodos Materiais Sistema para avaliação da velocidade de onda de pulso – Complior SP® Cicloergômetro – marca Queens®-QH1000 Monitor cardíaco não invasivo: FC(Polar®) e PA(esfigmomanômetro Tycos®) Lactímetro Accutrend® Lactate - Roche

Casuística e Métodos Métodos Cálculo da FC submáxima ( 195 – idade) e correção nos usuários de -bloqueador Analise da VOP no repouso e ao final Obtenção dos sinais vitais em repouso, final e na recuperação de 1min.

Casuística e Métodos Métodos Protocolo VOP Paciente deitado Transdutores na carótida e femural Obtenção de 15 registros sequenciais antes e imediatamente após o esforço Aquisição por um único observador

Casuística e Métodos Métodos Protocolo de exercício e variáveis fisiológicas 60 rotações por minuto Incrementos progressivos de intensidade a cada 2 minutos Variáveis consideradas foram obtidas na posição sentada

Casuística e Métodos Métodos Critérios de interrupção Atingissem frequencia cardíaca pré-calculada Sinais ou sintomas de exaustão(desconforto central ou periférico) Níveis de pressão arterial iguais ou superiores a 160x100 mmHg 14 minutos

Casuística e Métodos Análise Estatística Análise descritiva das variáveis e respectivas médias e desvios padrão Análise de covariância: ajuste da PA em relação à VOP Analise intra e inter grupos: teste t *p ≤ 0,05

Resultados e Discussão

Resultados Figura 1. Valores da VOP nos momentos repouso e final em 33 pacientes e 18 controles * * m/s: metros por segundo. Dados apresentados como valores absolutos. *P < 0.05 comparado com o repouso (t-test).

Resultados Figura 2. Tempo de propagação da onda de pulso nos momentos repouso e final em 33 pacientes e 18 controles ms: milisegundos. Dados apresentados como valores absolutos. *P < 0.05 comparado com o repouso (t-test).

Resultados Tabela 2. Variáveis fisiológicas no repouso, ao final do teste e na fase de recuperação.

Discussão Diversos autores relatam menor distensibilidade aórtica em pacientes com SM (Franke et al. Heart, 1996 ; Jondeau et al. Circulation, 1999; Hirata et al. J Am Coll Cardiol ,1991. Peres et al., 2010 Padrão de distensibilidade semelhante em repouso Metodologia empregada foi diferente

Discussão ↑ da VOP e ↓ do tempo de transição da onda de pulso após exercício→ ↑ rigidez de artérias centrais (Lydakis et al. Eur J Appl Physiol, 2008; Asmar,1999; Sharman et al. Eur J Clin Invest, 2005) Peres et al., 2010 ↑ da VOP e ↓ do tempo de transição da onda de pulso após exercício

Discussão Interferência da pressão arterial: ↑ pressão de pulso leva a maior exigência das estruturas elastina/colágeno das artérias centrais (Armentano et al. Am J Physiol, 1991) ↑ da VOP – retorno precoce da onda de reflexão ainda na fase sistólica (Vlachopoulos et al. Heart, 2006) Peres et al., 2010 ↑ da pressão de pulso Analise de covariância

Discussão Intensidade do esforço (Giske et al. J Rehabil Med, 2003) Peres et al., 2010 Variação do lactato semelhante em ambos os grupos Nível atingido pode sugerir um esforço acima do esperado e provocou alterações metabólicas

Discussão Orientação para não execução de atividades moderadas a intensa(Maron et al. 36th Bethesda Conference-Task Force 4. JACC, 2005) Peres et al., 2010 Pior grau de condicionamento cardiovascular Corroborado pelo ↓ tempo de exercício atingido

Freqüência Cardíaca (bpm) Resultados Tabela3. Valores das freqüências cardíacas no grupo controle e nos pacientes com SM em uso ou não de beta-bloqueador. Freqüência Cardíaca (bpm) Controle (n=18) Sem Beta(n=16) Com Beta(n=17) Repouso 78 ± 12 75 ± 10 69 ± 11 * Final 160 ± 24 150 ± 20 139 ± 21* Recuperação 132 ± 20 127 ± 20 b 114 ± 17 a* an=13; bn=15. (bpm)= batimentos por minuto Dados apresentados em médias e desvios-padrão. * P≤0,05 comparado ao controle.

Discussão Variabilidade na farmacocinética do atenolol em pacientes com SM(Phelps et al. J Clin Pharmacol, 1995) Peres et al., 2010 17 pacientes em uso de β-bloqueador: ajuste da frequência cardíaca Frequência cardíaca repouso e final semelhantes nos pacientes em uso ou não de medicação

Limitações do Estudo

Limitações do estudo ↑ frequência cardíaca - tempo de captação das curvas Sensibilidade do aparelho – pode não ser adequada para situações agudas Número de pacientes com capacidade de realizar o estudo(aorta): dificuldade “n” maior Carga do cicloergometro

Conclusão

Conclusão Pacientes com SM com aorta normal ao ecocardiograma ou com dilatação leve apresentam distensibilidade aórtica semelhante, ao realizarem um exercício submáximo, a indivíduos sedentários controles.

Conclusão Os pacientes com SM apresentaram respostas cronotrópicas e pressóricas inferiores ao grupo controle

Potenciais do estudo Pacientes em uso de β-bloqueador: novo estudo Exercício e qualidade de vida para os pacientes com SM Literatura + Resultados: papel protetor do exercício terapêutico nesta população

Obrigado!