DOMINÂNCIA E RECESSIVIDADE MONITORA ANA PAULA BOCCASIUS DISCIPLINA GENÉTICA HUMANA

DOMINÂNCIA X RECESSIVIDADE GENE DOMINANTE: expressão fenotípica em heterozigose. GENE RECESSIVO: expressão fenotípica somente em homozigose.

OBJETIVO O objetivo do seminário é apresentar: os principais mecanismos envolvidos na produção de alelos dominantes e recessivos expressão de fenótipos dominantes e recessivos

MUTAÇÃO Qualquer mudança permanente na seqüência de nucleotídeos, ou arranjo do DNA, não explicável por processos de recombinação (meiose). Uma mutação gênica (mutação que altera genes individuais) que consista na mudança de um único nucleotídeo na seqüência codificante de um determinado gene pode levar a uma perda completa da expressão do gene ou à formação de uma proteína variante com propriedades alteradas.

MUTAÇÕES O fato de uma mutação gerar um distúrbio dominante ou recessivo depende: 1) do efeito da mutação sobre a função do produto gênico 2) da tolerância do sistema biológico à alteração do produto gênico

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS RECESSIVOS: MUTAÇÕES COM PERDA DE FUNÇÃO

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS RECESSIVOS Envolvem freqüentemente enzimas. Originam gene inativo Alelo normal é suficiente para manter a função do produto gênico A alteração prejudica a atividade catalítica da enzima.

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS RECESSIVOS Redução de somente 50% na concentração do produto gênico não é suficiente para causar manifestação clínica Defeito enzimático, com funcionamento normal dos heterozigotos, mas apenas um dos alelos é totalmente funcional.O outro alelo (anormal) é defeituoso ou não-funcional.

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS DOMINANTES

MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS DOMINANTES Doença ocorre apesar da presença de produto gênico normal Uma cópia normal do gene é insuficiente para evitar a manifestação da doença

MUTAÇÕES COM GANHO DE FUNÇÃO A proteína alterada pode ter uma ou mais de suas propriedades acentuadas através de uma mutação. Exemplo: nanismo acondroplásico. Principal mecanismo produtor de alelos dominantes.

MECANISMOS Aumento da expressão gênica: excesso de produto gênico leva ao fenótipo da doença.

MECANISMOS Atividade protéica aumentada: aumento do tempo de meia vida das enzimas. Mutação em uma parte do gene que codifica uma seqüência de aminoácidos atuante como sítio de reconhecimento para proteólise: proteína permanece ativa

MECANISMOS Expressão modificada de RNAm : envolve parte regulatória do gene. Exemplo: persistência hereditária de hemoglobina fetal.

MUTAÇÃO COM PERDA DE FUNÇÃO E PADRÃO DOMINANTE

MUTAÇÃO COM PERDA DE FUNÇÃO E PADRÃO DOMINANTE Haploinsuficiência: perda da metade da atividade normal de uma proteína causa a doença Mutações em genes que codificam fatores de transcrição, proteínas estruturais e receptores da superfície celular. Exemplo: Hipercolesterolemia familiar (homozigotos para os alelos mutados apresentam fenótipo mais grave)

MUTAÇÃO DOMINANTE NEGATIVA

MUTAÇÃO DOMINANTE NEGATIVA O produto do alelo mutante interfere na função do produto do alelo normal Ocorre em proteínas multiméricas (dímeros e tetrâmeros) Alelo alterado causa fenótipo mais grave em heterozigoto em relação ao efeito causado por um alelo nulo.

MUTAÇÃO DOMINANTE NEGATIVA Exemplo: Osteogênese imperfeita Principalmente em proteínas que interagem com outras proteínas ou ácidos nucléicos Proteína ANORMAL sintetizada interfere no funcionamento do produto do alelo normal, causando um fenótipo ANORMAL.

ALTERAÇÕES PROTÉICAS TÓXICAS

ALTERAÇÕES PROTÉICAS TÓXICAS Mutações que alteram a função da proteína, gerando produtos tóxicos que envenenam a célula Exemplos: Amiloidose hereditária, Doença de Huntington Proteína alterada torna-se tóxica para a célula pela aquisição de uma propriedade.

MUTAÇÕES RECESSIVAS COM EFEITO DOMINANTE

EFEITO DOMINANTE Padrão de herança dominante em heredrograma Somente células em homozigoze são normais: recessivo Exemplo: gene do Retinoblastoma Hipótese dos dois eventos

RETINOBLASTOMA Disfunção herdada de uma cópia de genes autossômicos. Perda aleatória de um alelo normal, mesmo se um evento raro ocorrer em algumas células, elimina ambas as cópias do gene nas células e torna-as neoplásicas.

RESUMO Heterozigoto com um alelo normal e um mutante: Metade da quantidade normal do produto gênico do alelo normal é: suficiente para efetuar a função: Alelo mutante recessivo Insuficiente para efetuar a função: alelo mutante dominante

E AÍ? ENTENDERAM? ALGUMA DÚVIDA? OBRIGADA!!

BIBLIOGRAFIA NUSSBAUM RL, McINNES RR, WILLARD HF: Padrões de Herança Monogênica. Genética Médica, sexta edição, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro,2000, 5: 44-67 JORDE LB, BAMSHAD MJ, WHITE RL: Herança Autossômica Dominante e Recessiva. Genética Médica, segunda edição, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2000,4:53-79 COTRAN RS, KUMANR V, COLLINS T: Doenças Genéticas. Patologia Estrutural e Funcional, sexta edição, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2000, 6: 124-167