Monitora Janine dos Santos Disciplina de Genética Novembro 2004 DIABETES MELITUS Monitora Janine dos Santos Disciplina de Genética Novembro 2004

DEFINIÇÃO Diabetes é um distúrbio metabólico crônico caracterizado pelo comprometimento do metabolismo da glicosede outras substâncias produtoras de energia, bem como pelo desenvolvimento tardio de complicações vasculares. A doença é associada a um defeito hormonal comum, a deficiência de insulina, total, parcial ou relativa.

EPIDEMIOLOGIA No Brasil há 10 milhões de diabéticos Prevalência 7,6% 90% são portadores do diabetes tipo 2 Metade não sabe que está doente Incidência aumenta com a idade Atinge igualmente homens e mulheres Prevalência difere entre diversos grupos étnicos população japonesa baixa prevalência de DM tipo 2, apresentaram elevação significativa da prevalência da doença em famílias emigradas para os Estados Unidos e Brasil, países que adotaram o estilo de vida ocidental.

DIAGNÓSTICO Glicemia de jejum > ou = 126mg/dl Normal< 110 mg/dl Teste de tolerância à glicose (após 2 h de ingestão de 75g de glicose) > ou = 200mg/d Sintomas de diabetes + medida aleatória de glicose plasmática > ou = 200 mg/dl

QUADRO CLÍNICO Nem todos os portadores do distúrbio apresentarão sintomas de diabetes. Alguns diabéticos só se percebem de sua doença após os exames de rotina de sangue e urina. Os sintomas variam de paciente para paciente, em termos de tipo e intensidade. Sintomas mais comuns Micção freqüente (poliúria) Sede intensa (polidipsia) Rápida perda de peso Fome exagerada (polifagia) Sintomas inespecíficos como cansaço, visão turva e parestesias

CLASSIFICAÇÃO DM TIPO I (7-10%) DM TIPO II (90%) DM Gestacional (1-3%) Outros (2%) MODY,secundário a doença pancreática, distúrbios hormonais (Cushing, acromegalia), uso de drogas (corticóides, tiazídicos) ou síndromes genéticas.

DM tipo I Pacientes dependentes de insulina exógena Geralmente surge abruptamente (dias ou semanas) em crianças ou adultos jovens não-obesos e anteriormente sadios. Nos idosos, pode surgir gradualmente. 80% dos casos em pessoas de 0 a 20 anos de idade e por isso também conhecida por diabetes juvenil O paciente apresenta-se com poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso, e pode ter cetoacidose (descompensação metabólica)

DM tipo I Acredita-se que o DM 1 tenha um longo estágio pré-clínico assintomático, muitas vezes de vários anos de duração, durante o qual as células beta do pâncreas são gradualmente destruídas A transição do estágio pré-clínico para o clínico pode acelerado por doença aguda

DM tipo II É mais comum em idosos com um ou ambos os pais diabéticos Esta forma de diabetes está intimamente ligada à obesidade O quadro clínico destes pacientes é discreto podendo caracterizar-se por borramentos visuais, tontura, fadiga, fraqueza, desânimo, além das queixas clássicas já citadas no DM tipo I. Muitas vezes estes sintomas são tolerados pelos pacientes durante anos sendo que a doença acaba se manifestando quando surgem as complicações

DM tipo II O paciente conserva uma capacidade razoável de secretar insulina, porém os níveis desse hormônio tornam-se insuficientes frente à resistência desenvolvida pelo paciente a ele . Não necessitam da administração de insulina exógena, mas podem necessitar de sua administração para auxiliar o controle da glicemia.

DM Gestacional Manifesta-se pela primeira vez em mulheres durante uma gestação. Em decorrência do aumento dos hormônios antagonistas à insulina durante a gestação, principalmente durante o 2° e o 3° trimestre gestacional. Costuma regredir após o parto, entretanto cerca de 40% das gestantes que desenvolveram esta doença acabam apresentando DM tipo 2 em 5 a 10 anos.

COMPLICAÇÕES Agudas Cetoacidose diabética Hiper/hipoglicemia  coma Crônicas Doença oftalmológica Neuropatia Nefropatia Coronariopatia Doença Vascular Periférica Doenças cerebro-vasculares

O desenvolvimento das complicações se imaginava que estivesse relacionado duração e ao controle do diabete. Atualmente, há evidências de fatores genéticos específicos predisponentes a tais complicações.

DM tipo I PATOGENIA Interação de fatores genéticos, ambientais e imunológicos  destruição das células beta pancreáticas  absoluta deficiência de insulina Processo auto-imune (a ativação dos linfócitos T do hospedeiro, contra antígenos específicos presentes nas células beta do paciente ) desencadeado por uma infecção viral em hospedeiro geneticamente suscetível

DM tipo I ETIOLOGIA A predisposição genética é demonstrada pela incidência de 6% de DMID em filhos, 5% em irmãos e 33% em gêmeos idênticos de pacientes diabéticos A incidência é de apenas 0,4% em pessoas sem história familiar. A herdabilidade estimada é de 0,60 a 0,80.

DM tipo I FATORES GENÉTICOS Pelos menos 20 regiões do genoma humano já mostraram algum grau de associação com a doença. As evidências indicam os genes da região HLA (Antígeno Leucocitario humano), localizada no cromossomo 6p21, como os principais genes de suscetibilidade para DM tipo 1, contribuindo com 30 a 40% da predisposição genética Esse locus cromossômico é chamado de IDDM1

DM tipo I Maioria dos indivíduos com DM tipo I expressam os antígenos DR3 e/ou DR4 A presença desses antígenos aumentam o risco 3 - 10 x: DR3 ou DR4 < DR3/DR3 ou DR4/DR4 < DR3/DR4

DM tipo I Há outros “non-HLA genes” que foram identificados IDDM2, região do gene da insulina no cromossomo 11p, insulina pode agir com autoantigeno nas células beta. IDDM12, gene CTLA4 no cromossomo 2, tem papel regulatório da resposta imune Outros genes mais fracamente associados incluem IDDM3 - cromossomo 15q IDDM4 – cromossomo 11q IDDM5 – cromossomo 6q

DM tipo I FATORES AMBIENTAIS Infecções virais :rubéola, caxumba e Coxsackie B Fatores dietéticos Exposição precoce a proteína do leite de vaca Agentes químicos: aloxano, streptozotocina Drogas diabetogênicas

DM tipo I FATORES IMUNOLÓGICOS Constatou-se que cerca de 80% dos pacientes com essa forma de diabete de início recente apresentam anticorpos contra proteínas específicas das células beta pancreáticas. Foram identificados alguns anticorpos contra constituintes das células beta como algumas isoformas da descarboxilase do ácido glutâmico (GAD65 e GAD67), e a proteína ICA512 que está presente nos grânulos secretórios dessas células.

DM tipo I

DM tipo II PATOGENIA Presença de resistência à insulina, por defeitos na ligação da insulina a seu receptor e por problemas na expressão dos receptores GLUT4 na superfície celular Secreção anormal de insulina, a princípio a secreção de insulina do paciente aumenta na tentativa de vencer a resistência ao hormônio, depois tornam-se insuficientes para compensar a resistência, surge a hiperglicemia. glicotoxicicdade

DM tipo II ETIOLOGIA Distúrbio heterogêneo de herança multifatorial Forte componente genético Influencia ambiental Concordância entre gêmeos idênticos é 70% a 90% Herdabilidade estimada de 0,90 a 1,0

DM tipo II FATORES DE RISCO Pessoas com idade > 45 anos História familiar de diabetes Excesso de peso Sedentarismo  HDL ou triglicerideos Mulheres que tiveram DM Gestacional

DM tipo II FATORES GENÉTICOS Conhece-se apenas poucos genes de susceptibilidade para a doença, apesar do grande investimento em pesquisa específica. Provavelmente em alguns anos teremos elucidação precisa dos vários genes envolvidos.

DM tipo II Genes candidatos que tem mostrado pouca associação incluem Tramsportadores de glicose GLUT 2 Enzima glucoquinase (GCK) Hormônio Insulina (INS) Islet amyloid polypeptide (IAAP) Receptor de insulina (INSR) Insulin receptor substract 1(IRS1) Fator de transcrição PPARG

DM tipo II

DM tipo II FATORES AMBIENTAIS Excesso de aporte energético dieta rica em gordura dieta pobre em fibras Sedentarismo Má nutrição intra-útero e no 1° ano de vida

DM tipo II

MODY Maturity Onset Diabetis in the Young Único tipo com padrão simples de herança possivelmente autossômico dominante O avanço das pesquisas demonstrou que existem vários tipos de MODY causados por mutações em genes diferentes. Até o momento foram descritos 6 tipos, batizados de 1 a 6, em função da ordem de descoberta, com 6 genes envolvidos. Em cada país, ou populações com origens genéticas diferentes, existe uma predominância de um tipo de MODY.

MODY MODY1- CROMOSSOMO 20 MODY2 - CROMOSSOMO 7 MODY3 - CROMOSOOMO 12 MODY 2 e o 3 são os mais comuns Todos codificam fatores de transcrição, exceto o MODY2, em que ocorre mutação no gene da glucoquinase no cromossomo 7p

MODY O início da doença se apresenta em geral antes da idade de 25 anos, o que faz lembrar o diabetes do tipo 1. Entretanto, nesses pacientes não é absoluta a falta de insulina, como nos do tipo 1. Muitos não necessitam de injeções de insulina Acredita-se que perto de 5% de pacientes com diagnóstico de diabetes do tipo 2 sejam, na verdade, portadores do tipo MODY.

TRATAMENTO DM tipo 1  Insulinoterapia Temos diversos tipos de insulina disponíveis as de ação rápida, de ação intermediária (NPH) e de ação prolongada. DM tipo 2  Dieta e exercícios O tratamento medicamentoso deve ser instituído se a glicemia não atingir níveis desejáveis. As drogas utilizadas no tratamento desta modalidade de diabete são as drogas hipoglicemiantes orais (metformina, sulfonilureias) e a insulina.

PERPECTIVAS PARA O TRATAMENTO Atualmente existem cinco linhas de pesquisa, que visam recuperar a produção de insulina e que são: 1. Transplante pancreático 2. Transplante de ilhotas 3. Bioengenharia com células-tronco e afins 4. O pâncreas virtual 5. Regeneração de ilhotas

CONCLUSÃO TIPO DE DIABETE PARENTES DIABETICOS OBESIDADE INICIO DA DOENÇA ETIOLOGIA TIPO 1 Pouco Relevante Ausente Abrupto < 35 anos Poligênica* e Imunológica (cetoacidose) TIPO 2 Relevante Freqüente Lento Em geral > 35 anos Poligênica e Fatores Ambientais** SUBTIPO MODY Obrigatório Lento Em geral < 25 anos Monogênica*** com Fatores Ambientais pouco relevantes * Predisposição Genética Poligênica: vários genes mutados ocasionam o diabetes. ** Fatores Ambientais: obesidade, sedentarismo, dieta desequilibrada, etc. *** Predisposição Genética Monogênica: 1 só gene mutado ocasiona o diabetes.