Mecanismos de apetite e saciedade (implicações farmacoterápicas) Alfredo Halpern 2012

Regulação normal do apetite Papel da leptina

Fisiologia do apetite Homeostático : necessidade metabólica é a principal motivação para comer Hipotálamo Núcleo do trato solitário Não homeostático (hedônico): busca alimentar pela recompensa/ prazer – alimentos altamente palatáveis Sistema límbico Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745

Sinalização efetora de 1a ordem (ARC) Schwartz M et al. Nature 2000:404:661-71

Sinalização efetora de 2a ordem (PVN e LHA/PFA) MCH PFA Orexin Schwartz M et al. Nature 2000:404:661-71

Fisiologia do apetite Homeostático : necessidade metabólica é a principal motivação para comer Hipotálamo Núcleo do trato solitário Não homeostático (hedônico): busca alimentar pela recompensa/ prazer – alimentos altamente palatáveis Sistema mesolímbico de recompensa Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745

Sistema de recompensa

Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745

Conceitos importantes Fome Saciação Saciedade Fome Supressão da fome Saciedade: Determina a frequência de refeições Saciação: Determina o tamanho da refeição

Sinais periféricos e regulação do apetite FOME Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951

Fase interdigestiva Redução do volume gástrico e contrações antrais de limpeza Estômago proximal Alto tônus Estômago distal Contrações antrais MMC (migrating motor complex) Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:880-894

Regula a taxa de esvaziamento gástrico Fase pós-prandial Distensão gástrica, contrações antropilóricas para digestão e esvaziamento gástrico Tônus do piloro- Regula a taxa de esvaziamento gástrico Estômago proximal Relaxamento Estômago Distal Contrações peristálticas regulares e fortes Regulam o fluxo trans-pilórico ( taxa de esvaziamento gástrico) Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:880-894

Como emagrecer? (raciocinio óbvio) COMER MENOS AUMENTAR ATIVIDADE FISICA

PERDA E MANUTENÇÃO DE PESO Mudança de estilo de vida → perda de peso de 10% em 6 meses. Reganho de 30% de peso perdido em 1 ano. > 50% reganha todo o peso em menos de 5 anos. Wadden e col – Gastroenterology 2007; Sarwer e col – Curr opin. Encocrinol. Diabetes 2001; Perri e col – Handbook of obesity treatment - 2002

O que fazer com os outros 80%? 20% dos indivíduos obesos perdem > 10% do peso e mantêm o novo peso (são a exceção, não a regra) O que fazer com os outros 80%? Wing .R. Phelan S. S Clin Nutr 2005; 82 (suppl): 2225

REMEDIOS “ON-LABEL” PARA TRATAMENTO DE OBESIDADE (além do Orlistate) AÇÃO Fentermina NA e DA Dietilpropiona Sibutramina NA, DA e Serot. Lorcaserina Serot. (5HT2C)

VIA ANOREXIGÊNICA VIA OREXIGÊNICA

Estudo de 1968 com fentermina Munro JF, et al. Comparison of continuous and intermitent anorectic therapy in obesity. Br Med J. 1968;4:352-4

Cercato C et al. Int J Obes 2009

Mecanismo de ação da sibutramina

Lorcaserina Agonismo seletivo sobre o receptor 5-HT2c 15x > 5-HT2a 100x > 5-HT2b ↑ atividade da via POMC ↑ MC4R, TRH, CRH → catabolismo ↑ termogênese e TMB? (controverso)

Estudo BLOOM, 3.200 pacientes Perda de peso com lorcaserina 2x10 mg por 1 ano No final do 1° ano 47,5% dos pacientes recebendo lorcaserina perderam pelo menos 5% do peso contra 20% do placebo. 22,6% dos pacientes recebendo lorcaserina perderam pelo menos 10% do peso contra 7,7% do placebo. Dos 1015 pacientes que receberam lorcaserina no 1° ano, a perda de peso foi 7,0%, enquanto os 888 pacientes que receberam placebo perderam 3,0% (resultado dos completers semelhante a do LOCF). Smith SR, et al. Multicenter placebo-controlled trial of lorcaserine for weight management. NEJM 2010;363-245-56

REDUX’S “WIDOW” (man, 68y, 167cm)

REMÉDIOS “OFF-LABEL” PARA TRATAMENTO DA OBESIDADE Bupropiona NA e DA Topiramato (Gaba? Glutamato?) Zonizamida Gaba, Serotonina, DA Naltrexona Opióide Agon. GLP1 Múltipla

Bupropiona e perda de peso 7,5% O grupo placebo que tomou bupropiona depois atingiu a mesma perda de peso dos que iniciaram o tratamento com bupropiona (tanto 300 quanto 400mg/d) . O fato de não ter perdido peso adicionalmente após a 24 semana pode ser por alteração alimentar, pctes param de fazer a dieta correta, redução do numero de visitas ao medico, .. 8,6% 24ª semana: Placebo 5% x Bup 300mg/d 7,2% x Bup 400mg/d 10,1% OBESITY RESEARCH Vol. 10 No. 7 July 2002

peso em epilepsia criptogênica tratada com topiramato Genc BO, et al. Anthropometric indexes, insulin resistance, and serum leptin and lipid levels in women with cryptogenic epilepsy receiving topiramate treatment. J Clin Neurosci. 2010;17:1256-9

Matanálise, topiramato para perda de peso PPSP 6,5% (CI 4,8%-8,3%, p<0,001) Zhaoping L, et al. Meta-analysis: pharmacological treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005;142:532-46

Estudo OBES-002 com topiramato, ITT Wilding J, et al for the OBES-002 Study Group. A randomized double-blind placebo-controlled study of the long-term efficacy and safety of topiramate in the treatment of obese subjects. Int J Obes. 2004;28:1399-410

Homeostase energética: aumenta sensibilidade à leptina Ação do topiramato na Homeostase energética: aumenta sensibilidade à leptina Administração icv de leptina a camundongos obesos tratados com SALINA não promoveu redução de ingestão. Camundongos tratados com TOPIRAMATO já tinham ingestão menor que tratados com SALINA mas apresentaram redução marcante na ingestão de alimentos quando receberam leptina. Caricilli AM, et al. Topiramate treatment improves hypothalamic insulin and leptin signaling and action and reduces obesity in mice. Endocrinology 2012; published ahead of print

ASSOCIAÇÕES Fentermina+Topiramato(Qsymia)-aprovado pelo FDA Bupropiona + Naltrexona (Contrave) Bupropiona + Zonizamida (Empatic) Sibutramina + Topiramato (Halpern)

Qsymia® (Qnexa®) http://vivus.com/pipeline/qnexa-obesity

Estudo CONQUER: IMC 27-45; n=2487; fentermina/topiramato 7,5/46 mg, 15/92 mg Gadde KM, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1341–52

Estudo CONQUER: IMC 27-45; n=2487; fentermina/topiramato 7,5/46 mg, 15/92 mg Gadde KM, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1341–52

β-endorfina α-MSH Naltrexona ↓ auto-inibição da POMC mediada pela β-endorfina β-endorfina α-MSH Bupropiona ↑ DA no POMC supera resistência à leptina ↑ α-MSH

α-MSH β-endorfina R Redução do apetite Aumento do gasto energético Bupropiona ↑ DA no POMC supera resistência à leptina ↑ α-MSH Naltrexona ↓ auto-inibição da POMC mediada pela β-endorfina Redução do apetite Aumento do gasto energético R

β-endorfina α-MSH Bupropiona ↑ DA no POMC supera resistência à leptina Zonisamida ↑ 5-HT e DA e ↓ AgRP levando a: ↑ α-MSH

SIBUTRAMINA+ TOPIRAMATO PERDA DE PESO: 6 meses (n=36) 33 (91,7%) 20 (55,6%) >5% >10%

Papel fisiológico do GLP-1 na regulação do apetite O GLP-1 é produzido principalmente em dois locais: Células L gastrointestinais Neurônios do núcleo do trato solitário Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:880-894

Sinais periféricos e regulação do apetite FOME Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951

GLP-1 farmacológico FOME Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951

GLP-1 reduz o consumo energético Hellström PM & Näslund E. Physiol Behav. 2001;74(4-5):735-41

Mecanismos implicados na perda de peso com agonistas do GLP-1 “Apetite homeostático” Mecanismo periférico Papel no esvaziamento gástrico Mecanismo central Papel na inibição central do apetite/NTS “Apetite hedônico” Papel no sistema de recompensa

GLP-1 retarda o esvaziamento gástrico Hellström PM & Näslund E. Physiol Behav. 2001;74(4-5):735-41

O tônus pilórico aumentou de forma dose-dependente com infusão de GLP-1 Schirra J et al. Gut 2000;46:622-31

GLP-1R é expresso no SNC em regiões críticas do balanço energético Merchenthaler et al. J. Comp. Neurol. 1999; 403:261–280

Mecanismos implicados na perda de peso com agonistas do GLP-1 “Apetite homeostático” Mecanismo periférico Papel no esvaziamento gástrico Mecanismo central Papel na inibição central do apetite “Apetite hedônico” Papel no sistema de recompensa

Co-localização de neurônios produtores de GLP-1 em áreas do sistema de recompensa mesolímbico Área tegmental ventral (VTA) Núcleo accumbens Alhadeff AL et al. Endocrinology 2012; 153: 647–658.

Astrup A et al. Int J Obes. 2011;Open:1-12

Análise categorial de perda de peso Astrup A et al. Int J Obes. 2011;Open:1-12

Agradecimentos Cintia Cercato Marcio Mancini Bruno Halpern André Faria

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