Identificação de disfunções genéticas em indivíduos com recorrência familiar para retardo mental e distúrbios associados. Angelica Francesca Maris UNOESC – Joaçaba Apoio: FAPESC/MS/SES/CNPq

Fundamentação teórica - O retardo mental é um dos transtornos neuropsiquiátricos mais comuns em crianças e adolescentes, com taxas de incidência em torno de 3% em países desenvolvidos e maior em países em desenvolvimento. - Mais de 60% do retardo mental grave (QI 50 ou menos) pode ser atribuído a causas genéticas.

Fundamentação teórica 2003: 283 genes identificados como importantes na etiologia do retardo mental. novos genes envolvidos estão sendo identificados em uma velocidade de 1 a 2 genes por mês.

Fundamentação teórica Retardo mental grave sempre terá repercussão familiar, social e econômica especialmente elevadas. Adicionalmente constituem um problema importante de saúde pública: comuns no seu conjunto, em parte potencialmente previníveis geram custos que são arcados total ou parcialmente pelo sistema público de saúde.

Fundamentação teórica PRATICAMENTE NÃO HÁ DADOS EPIDEMIOLÓGICOS SOBRE A PREVALÊNCIA DE RM FAMILIAR – PARA NENHUM LUGAR DO MUNDO.

Objetivo Geral Investigar a etiologia de casos de retardo mental grave de recorrência familiar em um subgrupo de alunos que estuda na Escola Especial Frei Bruno em Joaçaba, mantida pela APAE.

Objetivos Específicos Investigar a etiologia do retardo mental grave em 6 ou mais famílias da Escola especial Frei Bruno de Joaçaba, mantida pela APAE - para estimativa de risco de recorrência e/ou prevenção.

Objetivos Específicos b) Elaborar um questionário de anamnese que possibilite uma avaliação adequada para os alunos da APAE.

Objetivos Específicos c) Elaborar um guia prático para identificação de malformações menores.

Objetivos Específicos d-e) Envolver alunos e médicos do curso de medicina da UNOESC.

Objetivos Específicos f) Estimular o desenvolvimento de um programa de monitoramento de malformações congênitas em neonatos no hospital universitário que está sendo estruturado.

Objetivos Específicos g) Estabelecer um laboratório de biologia molecular para pesquisa na UNOESC.

Metodologia - Anamnese cuidadosa, com levantamento da história individual e familiar - construção de heredogramas - exame criterioso para malformações congênitas - exames clínicos - análise de cariótipo com bandeamento GTG e verificação de sítios frágeis - análises moleculares - verificação para distúrbios do metabolismo

Colaboradores Ingrid Barbato – Laboratório Neurogene (Florianópolis) Dr. Roberto Giugliano – Serviço de Genética Médica HCPA Escola Frei Bruno – mantida pela APAE de Joaçaba.

Resultados e Comentários

Informações iniciais: Diagnósticos encontrados para os alunos da APAE Geralmente (120 de 166) não há um diagnóstico de causa (etiologia), mas de consequência, ou seja: DMS (deficiência mental séria) ~0,5% DMM (deficiência mental moderada) ~ 60% DML (deficiência mental leve) ~30% DMI (deficiência mental inespecífica) ~10% Acompanhados ou não de convulsões, problemas emocionais ou de comportamento e outras dificuldades.

Os diagnósticos que mencionam fatores mais etiológicos ou outros mais específicos (46 de 166) estão na tabela a seguir

Fatores Etiológicos Tipo Número Anomalias cerebrais: microcefalia 3   hidrocefalia 5 atrofia do corpo caloso 1 Síndrome de Dandy Walker Outras malformações membros inferiores (MMII) 2 meningomielocele e MMII malformação congênita com maior comprometimento dos MMII Síndrome de Treacher Collins Distúrbio metabólico Síndrome Smith-Lemli Opitz (deficiência de 7-dehidrocolesterol redutase) Doenças infecciosas toxosplasmose meningite Distúrbios do período respiratório anóxias, hipóxias 17 Outros hiperbilirrubinemia encefalomalácea bilateral Síndrome de West provável desnutrição rubéola e provável esclerose tuberosa Total 46

Famílias analisadas Dentre os alunos onde mais de um membro da família estuda/estudou na Escola Frei Bruno, chegamos a 7 famílias. Para 5 (~70 %) chegamos a um diagnóstico claro, possibilitando aconselhamento genético. Para 2 não chegamos a causa

Resultados I Família A Família Silva Síndrome de Down Atraso no desenvolvimento Família A Família Silva

Resultados I Família A Suspeita: Síndrome de Down hereditária por translocação. Testes confirmatórios: cariótipo

Resultados I Família A Síndrome de Down Faleceu antes de ser testado Atraso no desenvolvimento Abortos recorrentes Trissomia do cromosomo 21 Faleceu antes de ser testado

DISTÚRBIO DOS AUTOSSÔMOS -Trisomia 21 livre (Síndrome de Down) Análise cromossômica revelou um cariótipo 47, XY, +21

Resultados II Família B Afetados: Retardo Mental Severo, convulsões, ataxia, ausência de fala, comportamento feliz.

Resultados II Família B: Provável Síndrome de Angelman Afetados: Retardo Mental Severo, convulsões, ataxia, ausência de fala, comportamento feliz inadequado.

Uma síndrome de imprinting genômico Resultados II Família B: Provável Síndrome de Angelman Uma síndrome de imprinting genômico

Resultados II Família B: Provável Síndrome de Angelman por mutação no gene UBE3A Afetados: Retardo Mental Severo, convulsões, ataxia, ausência de fala, comportamento feliz.

Resultados III Família C Afetados: Retardo Mental Severo, convulsões, ataxia, sialorréia, ausência de fala, comportamento feliz.

Resultados III Família C – Diagnóstico: Síndrome de Angelman Diagnóstico confirmado por geneticista clínica Causa molecular: história familiar sugere provável deleção nova na mãe, passada para seus filhos. Provavelmente sem risco para outros familiares Família não quis testar, mãe já fez laqueadura das trompas.

Resultados IV Família D

Resultados IV Família D - Suspeita: Síndrome do X-frágil Exames realizados: Análise do número de repetições de GCC no gene FMR1 – cromossoma X 6 a ~ 50 trincas CGG pessoas normais da população, - mais de 200 trincas X- frágil. Entre 55 e 199 repetições GCC, as repetições podem aumentar só quando herdadas da mãe.

Resultados IV Família C: Síndrome do X-frágil por expansão de GCC no gene FMR1

Demais Resultados Em mais uma família (irmã e irmão afetados) chegamos a Síndrome de Silver Russel, cuja causa molecular e herança ainda não estão claras. Houve 2 famílias em que não chegamos a uma conclusão etiológica.

Demais Resultados Outros alunos da escola da APAE de Joaçaba: quais os casos familiares onde só o aluno estuda na escola??? Foi enviado questionário para ser respondido pelos pais ou responsáveis

Demais Resultados Questionário enviado a 166 alunos 104 voltaram respondidos Destes: ~60% (61) não relatam outros familiares com problemas de RM ou dificuldades sérias de aprendizado (negativos) ~40% (43) relatam problemas semelhantes ou dificuldades sérias de aprendizado em familiares (positivos)

Demais Resultados Número de questionários positivos (n=43 alunos) Número de outros familiares afetados 18 1 17 2 5 3 4 6

Demais Resultados Grau de parentesco dos outros familiares afetados Número de afetados 1 grau (pais, irmãos) 15 2 grau (avos, tios) 19 3 grau (primos, tios dos pais) 36 4 grau (primos dos pais) 6

Impactos do Projeto A extensão do impacto de casos de retardo mental familiar nunca foi estudada ou avaliada de forma epidemiológica no Brasil e nem no restante do Mundo, e que este impacto é imenso.

Impactos do Projeto É possível que até 25% dos alunos das escolas especiais possam representar casos familiares cuja etiologia não tem sido abordada de forma adequada.

Impactos do Projeto Outra visão para o Brasil, principalmente no seu interior: Famílias extensas Pouco acesso a procedimentos diagnósticos complexos no interior Poucos geneticistas treinados

Impacto Social da RM Familiar Famílias com RM recorrente não estão em igualdade de condições para melhorar sua condição sócio-econômica. Custo social, familiar e pessoal alto.

Impactos do Projeto Junto a Escola da APAE: o olhar dos profissionais envolvidos na avaliação dos alunos revela uma outra dimensão.

Impactos do Projeto Publicação submetida ao European Journal of Human Genetics.

Aplicabilidade para o SUS Este é um achado, em se tratando de saúde pública pois: Para casos familiares geralmente é mais fácil se chegar a origem do problema, evitando procedimentos diagnósticos desnecessários. O aconselhamento genético pode permitir um planejamento familiar possivelmente prevenindo a ocorrência de novos casos familiares.

Aplicabilidade para o SUS Se houver qualquer dúvida para onde direcionar recursos para procedimentos diagnósticos mais caros (geralmente moleculares) em casos de deficiências cognitivas sérias, com certeza estes devem ser direcionados a casos familiares.

Aplicabilidade para o SUS É possível chegar à maioria dos casos familiares via escolas especiais, como as mantidas pelas APAES. É necessário engajar geneticistas na prevenção de casos familiares

Aplicabilidade para o SUS Os geneticistas que investigam e realizam aconselhamento genético não necessitam ser médicos, podem ser geneticistas biólogos trabalhando em conjunto com médicos clínicos não geneticistas. Há necessidade de mais geneticistas (médicos e biólogos) na área da genética humana e aconselhamento genético.