IMUNIDADE E INFLAMAÇÃO NOÇÕES BÁSICAS Sérgio Henrique Loss

O Sistema Imunológico O estudo da imunologia começou com a observação de que quem se recuperava de uma infecção ficava imune a essa infecção para a vida Edward Jenner (1796) Descoberta da imunidade Cock Descoberta dos microorganismos Louis Pasteur (década de 1880) Perda de virulência permite que as vacinas funcionem Behring & Kitasato Imunidade transferida por substâncias do soro a que chamaram anticorpos

História e impacto da imunologia na saúde humana 1700 1900 1800 2000 Jenner Vaccination 1600 Jansen Microscope Müller Bacteria Koch’s Postulates Metchnikoff Phagocytosis Wright Antisera Kohler & Milstein Monoclonal Abs 1955 Miller T cells 200 years after Jenner WHO announce smallpox eradicated 1965 1970 1975 1980 Countries with more than one smallpox case per month 30 15

Anatomia geral do sistema imune

Tecido linfóide no intestino

Características da resposta Imunológica Capacidade de reconhecimento muito abrangente Capacidade de reconhecer mais de 1,000,000,000 de estruturas Resposta muito destrutiva O S.I. desenvolveu formas de distinguir o próprio do estranho Resposta específica antígenos (agente capaz de desencadear uma resposta imunológica) Sítios para ligação de anticorpos (epítopes) Haptenos Moléculas demasiado pequenas para serem bons antígenos Podem ser bons antígenos se ligados a uma molécula transportadora Penicilina e outras drogas podem comportar-se como haptenos

Características da resposta Imunológica

OPSONIZATION AND PHAGOCYTOSIS

Características da resposta Imunológica Características de antígenos capazes de provocar uma resposta imunológica forte Estranhos ao organismo Grandes Compostos de proteínas, açucares, lipídios ou ácidos nucléicos Organismos vivos dão respostas mais fortes que organismos mortos Com múltiplos epítopes Estruturas da superfície celular

Características da resposta Imunológica Memória Na 2ª exposição e posteriores a resposta é mais intensa e rápida Resposta auto-limitada A resposta pára com a eliminação do agente causador As células imunológicas ficam num estado de “alerta/dormente” A resposta imunológica tem mecanismos de “feedback” activo

Características da resposta Imunológica

Características da resposta Imunológica Resposta auto-limitada A resposta pára com a eliminação do agente causador As células imunológicas ficam num estado de “alerta / dormente” A resposta imunológica tem mecanismos de “feedback” ativo

ativando o sistema imune

Ativação do sistema imune Rápida / Fugaz Liberação de histamina por mastócitos Aumento da permeabilidade vascular Curta duração Tardia / Duradoura Aumento de fluxo e aporte de leucócitos para a área lesada Envolvimento de PGI2 e NO em resposta a citocinas (FNT, interferons e interleucinas)

Ativação tardia TNF IFN IL Quimoquinas Prostaglandinas Leucotrienos Complemento Cininas

Resposta inflamatória Ácidos graxos de cadeia longa -3 Ac -linolênico (C18:3 n-3) Ac eicosapentaenóico (C20:5 n-3) Ac docosahexaenóico (C22:6 n-3) Ácidos graxos de cadeia longa -6 Ac araquidônico (C20:4 n-6) Ac linoléico (C18:2 n-6)

Lipídios e resposta inflamatória AA EPA ciclooxigenase PGH2 PGH3 PGI2 PGE2 TXA2 TXA3 PGE3 PGI3 lipooxigenase 5 HPETE 5 HPETE LT-sintetase LTs - 4 LTs - 5

Lipídios e resposta inflamatória Membrana celular PUFAs alteram fluidez permeabilidade PUFAs -3 geram PGs série 3 LTs série 5

Cells of the Immune System Lymphocyte Adaptive immunity Macrophage Monocyte Neutrophil PMN Eosinophil Basophil Mast cell Phagocytosis Ag presentation Phagocytic Anti-bacterial Anti-parasite immunity ?Protection of mucosal surfaces? Protection of mucosal surfaces Common lymphoid progenitor Myeloid Pluripotent haemopoietic stem cell

Tipos de leucócitos Monócitos Defesa através da fagocitose Produção de citocinas IFN FNT IL-1 IL-6 IL-12 Quimoquinas Etc.

Tipos de leucócitos Linfócitos Células B Células T Imunidade humoral Imunidade celular Formados por sub-populações estimulados por diferentes antígenos Diferentes linfócitos proporcionam diferentes respostas

Tipos de leucócitos Linfócitos Sub-população CD8 Sub-população CD4 Estimulado por invasores intracelulares Infecções virais Sub-população CD4 Estimulado por invasores extracelulares Infecções bacterianas Secreção de citocinas Ativam / atraem outros leucócitos Agem em linfócitos B estimulando a síntese de anticorpos específicos

O Sistema Imune Adaptativo Possui dois sistemas: 1. O Sistema Imune Humoral - É formado pelos Linfócitos B, originados na Medula Óssea, e que atuam através da síntese e secreção dos ANTICORPOS. 2. O Sistema Imune Celular - É formado pelos Linfócitos T, originados do Timo, e que atuam diretamente no microrganismo ou pela secreção de CITOCINAS.

O Sistema Imune Adaptativo Humoral Transferível por anticorpos (linfócitos B) Complemento Fagocitose Celular Transferível por células (linfócitos T) Citotoxidade e inflamação Efeitos regulatórios

Subtipos de linfócitos CLP Common lymphoid precursor T B T CELLS B CELLS Kill virus- infected cells CYTOTOXIC T LYMPHOCYTES CTL Activate B cells and macrophages T HELPER CELLS Th Produce antibodies PLASMA CELLS PC

Linfócito citotóxico

Linfócito citotóxico

Linfócito T supressor

Tipos de leucócitos Macrófagos Células dentríticas Fagocitose Ativação de mecanismos bactericidas Exposição de antígenos Células dentríticas Captura antígenos em sítios periféricos Apresentação de antígenos nos nódulos linfáticos

Tipos de leucócitos Eosinófilos Mastócitos Basófilos Eliminação de parasitas recobertos de anticorpos Participação de processos imuno-alérgicos Mastócitos Liberação de grânulos contendo substâncias vasoativas Basófilos desconhecido

De Desnutrição à Imunossupressão

Desnutrição e imunossupressão Disfunção da imunidade celular Diminuição da cicatrização Portas de entrada cutâneas Infecções nosocomiais Internações mais longas e complexas

Desnutrição e imunossupressão Atrofia de diferentes tecidos linfóides GALT BALT MALT Redução em sub-população leucocitária CD4 CD8

Desnutrição e imunossupressão Menor afinidade de anticorpos Menor produção de anticorpos Preservação de fagocitose, mas sem eliminação de microorganismos fagocitados Deficiência de folato Deficiência de anti-oxidantes Vit C Vit E

Desnutrição e imunossupressão Inadequada Ingestão ↓ nutrientes Má absorção Alterações metabólicas Perda de peso ↓ de crescimento ↓ imunidade Lesão de mucosas Infecção

Desnutrição Má nutrição Má imunidade

Deficiências específicas Aminoácidos isolados Redução da imunidade humoral Triptofano Metionina Cistina Valina Treonina Tirosina fenilalanina

Deficiências específicas Deficiência de Vit A e B6 ↓ resposta a antígenos e mitógenos ↓ resposta de hipersensibilidade cutânea tardia Deficiência de Vit B12 ↓ proliferação ↓ fagocitose ↓ bactericida de polimorfosnucleares

Deficiências específicas Redução de ácido fólico ↓ proliferação ↓ resposta de hipersensibilidade cutânea tardia Redução de ferro ↓ imunidade específica ↓ IgA ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade tardia ↓ fagocitose de PMN ↓ resposta inflamatória

Deficiências específicas Redução de zinco ↓ imunidade específica Atrofia de timo ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade tardia ↓ fagocitose de PMN ↓ função de monócitos

Deficiências específicas Redução de tiamina ↓ imunidade específica ↓ proliferação ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade tardia Redução de Vit C

Nutrientes com potenciais ações imunomoduladoras Glutamina Arginina Nucleotídeos Ômega-3 Taurina Cisteína Ornitina

Glutamina AA mais abundante no organismo Primariamente sintetizado no músculo esquelético e pulmões Contribui para a manutenção do equilíbrio ácido-básico Combustível energético para leucócitos e enterócitos

Glutamina Precursor da síntese de nucleotídeos Precursor da síntese de glutationa (anti-oxidante) Eficiente transporte sistêmico de carbono e nitrogênio Fator inibitório na degradação protéica Dose 0,4 g/Kg/dia

Arginina Estimula a síntese de GH Estimula a liberação de insulina Precursor da síntese de NO Proporciona retenção nitrogenada Participa da síntese de poliaminas Transcrição do DNA Translação do RNA

Arginina  massa do timo Melhor cicatrização Melhora dos testes imunológicos Dose ~ 5% VET

Arginina arginina citrulina NOS-1 NOS-2 NOS-3 nNOS iNOS eNOS NO NO NO NEUROTRANSMISSOR BACTERICIDA VASODILATAÇÃO

Arginina cNOS eNOS iNOS SEPSE iNOS eNOS cNOS

Arginina VASODILATAÇÃO DESTRUIÇÃO CELULAR CRESCIMENTO

Nucleotídeos Unidades estruturais para a síntese de DNA, RNA, ATP e AMPc Unidades estruturais para a síntese de NAD, NADP, FAD Sua oferta  síntese “de novo”, poupando etapas metabólicas e precursores Dose ??

Ômega-3 Ácido graxo essencial Participa da preservação estrutural e funcional das membranas celulares Gera eicosanóides menos potentes (modulação da resposta inflamatória) Dose -3 / -6 de 1:2 a 1:4

Taurina Pode ser condicionalmente essencial Intenso catabolismo Perda de função renal Melhora o desempenho cardíaco Neutralização de radicais livres do oxigênio

Cisteína Precursor da síntese de glutationa, proporcionando efeito anti-oxidante Sua suplementação livre parenteral não é recomendada (nem em excesso) pois gera metabólitos tóxicos

Outros nutrientes relacionados a imunidade Fibras alimentares Solúveis insolúveis Prebióticos FOS Inulina Nutracêuticos

Aplicabilidade Clínica

Diagnosticando desnutrição

Pacientes em risco

Pacientes em risco

Imunonutrição – ensaios clínicos Estudos demonstraram redução na morbidade sem impacto na mortalidade Cerra FB et al. Improvement in immune function in ICU patients by enteral nutrition supplemented with arginene, RNA and menhaden oil is independent of nitrogen balance. Nutrition 7:193, 1991 Bower RH et al. Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in ICU: results of a multicenter, prospective, randomized clinical trial. Crit Care Med 23:436, 1995 Moore F et al. Clinical benefits of na immune-enhancing diet for early potinjury enteral feeding. J trauma 37:607, 1994

Imunonutrição – ensaios clínicos Estudos demonstraram redução na morbidade sem impacto na mortalidade Kudsk K et al. A randomized trial of isonitrogenous enteral diets after severe trauma: an immune-enhancing diet reduces septic complications. Ann Surg 224:531, 1996 Daly JM et al. Enteral nutrition during multimodality therapy in upper gastrointestinal cancer patients. Ann Surg 221:327, 1995

Imunonutrição – problemas com estudos Ausência de grandes estudos com o uso isolado de “imunoestimulantes” Estudos com pequeno número de pacientes Estudos não randomizados Estudos que comparam grupos que não receberam oferta isonitrogenada e/ou isocalórica

Imunonutrição – novos estudos Farreras N, et al. Effect of early postoperative enteral immunonutrition on wound healing in patients undergoing surgery for gastric cancer Clinical Nutrition 2005 24:55-65 Correlação com melhor cicatrização Níveis mais elevados de hidroxiprolina Significante redução nas complicações de suturas

Imunonutrição – novos estudos Kieft H, et al. Clinical outcome of immunonutrition in a heterogeneous intensive care population Intensive Care Med 2005 31:524-532 Estudo prospectivo randomizado, cego, controlado, bicêntrico Dieta do estudo: hiperprotéica rica em fibras + glutamina + arginina + W-3 + anti-oxidantes Dieta controle: standard Não se notou diferenças entre os grupos

Imunonutrição META-ANÁLISE E REVISÕES SISTEMÁTICAS Heyland DK. Nutritional support in the critically ill patient: a critical review of the evidence. Critical Care Clinics 14:423, 1998 Sem evidência para uso rotineiro Beale RJ et al. Immunonutrition in the critically ill: a systematic review of clinical outcome. Crit Care Med 27:2799, 1999 Redução de morbidades, especialmente em pac. Cirúrgicos (↓ $) Sem redução em mortalidade

Imunonutrição META-ANÁLISE E REVISÕES SISTEMÁTICAS Heyland DK et al. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. JAMA 2001 286:944-953 Redução de morbidades sem redução em mortalidade Sacks GS et al. Controversy of immunotrition for surgical critical-illness patients. Current Opin Crit Care 2003 9:300-305 Benefícios somente evidente se alimentação pré-op

Imunonutrição Redução de morbidades sem significativa redução na mortalidade

Imunonutrição Resolução da 26 conferência ASPEN em fevereiro 2002, San Diego, Califórnia, EUA: Trauma com índice de escore de gravidade  18 Trauma abdominal com escore  20 Proceedings from summit on immune-enhancing enteral therapy. JPEN 2001 25:S1-S63

Imunonutrição ....e se alimentássemos antes do insulto??? ....imunonutrição é tudo a mesma coisa??? ....imunonutrição é segura??? ....efeitos da imunonutrição independem da via???

Imunonutrição – pré-operatório

Imunonutrição – pré-operatório • Dieta oferecida por 5 dias antes da cirurgia (neoplasia TGI alto) • Dieta mantida por 10 dias no pós-operatório (início precoce) • Dieta: arginina, nucleotídeos e W-3 • Redução da incidência de infecção no pós-op • Redução nos custos da hospitalização

Imunonutrição – pré-operatório Heslin MJ, Brennan MF. Advances in perioperative nutrition: cancer. World J Surg 24:1977, 2000 Avaliação da adição de arginina, glutamina, W-3 e nucleotídeos e impacto no estado imunológico Sem evidências de melhorar desfecho

Imunonutrição – pré-operatório

Imunonutrição – pré-operatório Estudo prospectivo e aleatório envolvendo 49 pacientes divididos em 3 grupos Alimentação no pós-op Alimentação pré e pós-op sem arginina Anterior com arginina Nutrição pré-op: 9 dias Não houve alteração no estado nutricional, imunológico ou desfecho

Imunonutrição – pré-operatório

Imunonutrição – pré-operatório 200 pacientes com CA cólon divididos em 4 grupos 50 pac com arginina e W-3 pré-op por 5 dias e também no pós-op 50 pac conforme acima, exceto pós-op 50 pac controles (pré-op) 50 pac convencionais Grupo 1 com melhor teste cutâneo, menos IL-6 e melhor perfusão intestinal

Imunonutrição – pré-operatório Chen DW, et al. Role of enteral immunonutrition in patients with gastric carcinoma undergoing major surgery. Asian J Surg 2005, 28:121-124 40 pacientes divididos em 2 grupos Controle: dieta padrão Estudo: dieta com glutamina, arginina e W-3 Dietas iniciadas no segundo dia Grupo de estudo com aumento de IGs, relação CD4/CD8 e menos interleucinas

Imunonutrição – pré-operatório Não há evidências para uso rotineiro Imunoestimulantes combinados melhor ou pior que isolados??? Melhores resultados em pacientes com câncer (severamente desnutridos)

Imunonutrição – dietas iguais? PROVAVELMENTE NÃO Estudos anteriores Doses dos imunomoduladores Rota parenteral e enteral Diagnóstico do paciente

Glutamina (parenteral X enteral)

Glutamina (parenteral X enteral)

Glutamina (parenteral X enteral)

Glutamina (parenteral X enteral) Melhora morbidade sem interferir em mortalidade em paciente cirúrgicos graves Melhora morbidade e mortalidade em pacientes clínicos graves Administração parenteral eleva nível sérico mais rapidamente Administração enteral gera maior extração intestinal e hepática

Imunonutrição – segura? Timing Doses CARGA DE LIPÍDIOS Vias de administração

Imunonutrição - segurança INFLAMACAO ANTI-INFLAMACAO COEXISTEM….

Imunonutrição - segurança PUFA 3

Imunonutrição - segurança Imunossupressão com W-3 Origem animal > origem vegetal Rota parenteral > rota enteral Oferta tardia > oferta precoce Toxicidade do W-3 Redução de citocinas inflamatórias Alterações sensibilidade cutânea tardia Redução da imunidade celular Infecções de repetição Mayer K et al. Clinical use of lipids to control inflammatory disease. Curr Opin Nutr Met Care 1998; 1:179-184

Imunonutrição – visão geral

Imunonutrição – visão geral Mais efetivo em pacientes com desnutrição importante – redução de morbidades TN peri-op é mais efetiva que a TN pós-op Uso de antioxidantes parece benéfico e seguro em pacientes com câncer Lipídios IV (W-6): pró-inflamatório Lipídios IV: associação de W-6, W-3, W-9 e TCM parece mais adequado

Imunonutrição – visão geral

Imunonutrição – visão geral

Imunomodulação – paciente grave Ressuscitação efetiva TN enteral precoce e hiperprotéica Controle da glicemia Associação de oligoelementos e vitaminas Imunonutrição em situações específica Cuidar bem do paciente (globalmente)

OBRIGADO