Estabilidade de medicamentos Profa. Dra. Vladi Olga Consiglieri Disciplina de Farmacotécnica

Introdução Todos os materiais sofrem alterações, com o tempo, sob a ação do ambiente: Materiais extraídos da natureza Materiais sintéticos Meio ambiente: fatores ambientais Físicos: luz (radiação UV, IV) Umidade Calor Microrganismos

Introdução Com os fármacos ocorre o mesmo: Fármacos puros são mais estáveis que em misturas: as chances de interação com outros materiais aumentam Medicamentos são misturas de fármacos e veículos ou excipientes Fármacos em formas sólidas são mais estáveis que em formas líquidas: as reações químicas ocorrem melhor em meio líquido

Introdução Fármacos sujeitos a algum processamento são também mais facilmente decompostos: granulação úmida, secagem, aquecimento para facilitar a solubilização, etc. Maior exposição aos agentes ambientais: oxigênio, luz, aquecimento, microrganismos

Introdução A decomposição dos fármacos, puros ou nos medicamentos, obriga aos fabricantes estipular a sua data de validade Baseados em experimentos que permitem estimar o tempo em que os fármacos permanecem em condições de exercer seu efeito sem alterar sua toxicidade

Introdução No desenvolvimento de formulações são feitos exaustivos estudos para compreender o mecanismo de degradação dos fármacos e a velocidade com que os processos ocorrem, sob vários aspectos: químico, físico e microbiológico Por esse motivo há um tempo considerável entre a elaboração de uma nova formulação e o seu aparecimento no mercado

Estabilidade física A estabilidade física significa que o medicamento não sofreu alterações, durante seu armazenamento, que impliquem em mudança das características físicas: Aspecto, cor, odor, sabor Aparecimento de cristais em soluções Dureza ou friabilidade em comprimidos Separação de fases em emulsões

Estabilidade física Separação de fases em emulsões

Estabilidade física Outros exemplos: Supositórios: fusão fora da faixa ideal Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo de dissolução do fármaco Suspensões: formação de sedimento compactado; alteração do tamanho de partícula Todas as formas: aparecimento de polimorfismo

Polimorfismo do ibuprofeno em diversos solventes Optical micrographs of crystal habit of racemic (±)-ibuprofen grown in various solvents by cooling with various shape factors (in square brackets) (scale bar = 200 µm): (a) acetonitrile [2.5], (b) benzene [5.0], (c) n-butyl alcohol [2.0], (d) chloroform [2.2], (e) N,N-dimethylaniline [4.0], (f) N,N-dimethylformamide [1.6], (g) dimethyl sulfoxide [6.5], (h) 1,4-dioxane [3.6], (i) ethanol [2.9], (j) ethyl acetate [3.3], (k) n-heptane [4.3], (l) isopropyl alcohol [2.3], (m) methanol [3.1], (n) methyl tert-butyl ether [4.3], (o) methyl ethyl ketone [3.1], (p) tetrahydrofuran [2.6], (q) toluene [4.5], and (r) p-xylene [5.3].

Estabilidade química É a capacidade da forma farmacêutica em manter a identidade molecular do fármaco Mecanismos principais de degradação química: Hidrólise Oxidação Fotólise Outros (racemização, dimerização, etc.)

Estabilidade química A estabilidade química depende de: Umidade: em meio líquido as reações de decomposição aumentam pois as moléculas estão mais sujeitas a colisões estando em solução Temperatura: a temperatura catalisa a maioria das reações Luz pH

Estabilidade química Efeito da temperatura: Em geral, o aumento de 10 graus na Temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a velocidade de uma reação Importante lembrar que, em nosso país, a temperatura ambiente varia muito, ultrapassando os 30º C A temperatura é um importante catalisador das reações de hidrólise e oxidação

Estabilidade química Hidrólise Ocorre quebra da molécula de fármaco pela ação da água – a água é um reagente Há grupos funcionais que favorecem a hidrólise: Lactonas (ésteres cíclicos) Lactamas (amidas cíclicas) Ésteres Amidas Lactonas são ésteres cíclicos e Lactamas são amidas cíclicas

Hidrólise Mecanismo: Nitrila hydrolysis

Hidrólise Hidrólise Lactonas A espironolactona é um diurético poupador de potássio

Hidrólise Lactamas

Hidrólise Ésteres (AAS) e amidas (anestésicos locais) estão sujeitos à hidrólise

Hidrólise Hidrólise da cefotaxima sódica Ésteres (AAS) e amidas (anestésicos locais) estão sujeitos à hidrólise Hidrólise da cefotaxima sódica

Hidrólise e pH O pH é um importante catalisador da hidrólise Em pH baixo: aumenta a eletrofilicidade da carbonila com a protonização do Oxigênio Em pH alto aumentam hidroxilas nucleófilas para ataque Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é mínima At low pH, increased electrophilicity of the carbonyl due to protonation of carbonyl oxygen. At high pH, increased number of hydroxide nucleophiles for attack         In fact, the general pH optima for preventing hydrolysis is 6 (the pKa for protonating a carbonyl is ≈ -6, so a pH value of 6 does not contribute a significant amount of protonated carbonyl for reaction while removing 10x hydroxide nucleophiles) ·       

Hidrólise e pH

Hidrólise e pH

Hidrólise e metais Os metais também influem na velocidade de hidrólise Cátions divalentes funcionam como H+, em baixos pHs ·        In the case of divalent metal cations, the cation serves the role of H+ at low pH values ·        As a practical matter, if the pH optimum for stability is at pH values removed from neutral, make certain parenterals are formulated with low buffer strength so the injection does not resist moving to the pH of blood

Hidrólise Como evitar ou diminuir a hidrólise: Remover a água: substituir por solventes como glicerina, sorbitol. Nem sempre é possível. Proteger da umidade, usar dessecantes – formas sólidas Preparar suspensões em vez de soluções Acondicionamento impermeável

Estabilidade química Como evitar ou diminuir a hidrólise: Remover traços de metais que podem catalisar a hidrólise: uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. cítrico, polifosfatos, ác. glucônico Ajustar o pH e propiciar sua manutenção: Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico, acetato, entre outras Manter boas condições de temperatura e umidade

Oxidação Reação que ocorre na presença de oxigênio, com o ganho de oxigênio ou perda de hidrogênio É iniciada tanto pela luz como pela presença de metais Caracteriza-se por uma série de reações em cadeia mediadas por radicais livres

Oxidação Mecanismo In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

Oxidação Compostos sujeitos à oxidação Alcenos Aldeídos Heteroátomos adjacentes a anel benzênico (hidroquinonas) Tióis e compostos de enxofre não totalmente oxidados In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

Oxidação Reação de degradação da vitamina C In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

Oxidação Como evitar ou reduzir a oxidação: Remover traços de metais Evitar a luz Reduzir o contato com oxigênio Manter a temperatura Usar anti-oxidantes In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

Oxidação Quelantes Anti-oxidantes EDTA (edetato de sódio, ác. edético) Ácido ascórbico Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio) Ácido ascórbico e seus ésteres, Tocoferóis BHT (butilhidroxitolueno), BHA (butilhidroxianisol) Sulfoxilato In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

Fotólise A luz UV afeta as ligações químicas fornecendo energia para a separação dos elétrons compartilhados entre os dois átomos dessa ligação. Pode resultar em: Formação de radicais livres no processo de oxidação Lise da molécula formando dois radicais A quebra da molécula pode causar isomerização

Fotólise Fármacos sujeitos à fotólise: Vitaminas (A, B1, B12, D, E) Ácido fólico Corantes Dipirona Ácido meclofenâmico Metotrexato Fenotiazinas Corticóides:hidrocortisona, metilprednisolona

Fotólise Como prevenir os efeitos da ação da luz: Fármacos oxidáveis: uso de anti-oxidantes e quelantes, proteção contra O2, temperatura de armazenagem adequada, material de acondicionamento opaco ou âmbar. Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz

Racemização É a conversão de um isômero em outro, resultando em mistura de ambos, geralmente, acompanhada de perda de atividade Ocorre com compostos que possuem C assimétricos Seus isômeros são denominados de enantiômeros Pode ocorrer: Luz pH Tipo de solvente Presença de grupos aromáticos na molécula podem facilitar

Racemização O ibuprofeno, embora tenha isômeros, não é administrado na forma de um enantiômero, pois transforma-se rapida e preferencialmente na forma mais ativa no organismo

Racemização O naproxeno é fornecido na forma S suas preparações requerem controle de pH para não haver racemização

Racemização A teratogenicidade da talidomida se deve a um de seus enantiômeros. Não só pode haver perda de atividade na racemização...

Racemização Como prevenir a racemização: Escolha adequada de solvente e pH Proteção da luz Controle de temperatura

Estabilidade microbiológica A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade química e física Odor, cor e cheiro desagradável Presença de patogênicos Os agentes são: algas, bactérias e fungos As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas e semi-sólidas

Estabilidade microbiológica Principais causas contaminação ambiental pessoal matérias-primas: água, produtos de origem natural, insumos em geral concentração ou tipo de conservante inadequado inativação de conservantes

Estabilidade microbiológica Como evitar a perda de estabilidade microbiológica: Uso de matérias-primas dentro dos limites microbianos especificados Boa qualidade microbiológica da água Produção dentro das GMPs – qualidade ambiental adequada, higiene pessoal, etc. Uso de conservantes para não estéreis Controle e validação de processos de esterilização

Estabilidade microbiológica Conservantes: São adjuvantes que mantém, dentro dos limites preconizados, a carga microbiana presente nas formas não estéreis durante o armazenamento e a qualidade microbiana nas estéreis multidose durante o uso Uso externo:álcool benzílico, parabenos, imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio, cloroxilenol Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil, hidroxietil (0,05 a 0,4%)

Outros fatores que levam a perda de estabilidade Interações entre fármaco e excipientes Físicas: formação de misturas eutéticas Químicas: interação química (lactose e metformina, lactose e ranitidina, conservantes e tensoativos) Outras: alteração da dissolução de fármaco com o tempo Interações entre o fármaco e o recipiente

Outros fatores que levam a perda de estabilidade Interações entre o fármaco e o recipiente: Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do tipo pode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio ou traços de metais (Fe, Mg) que catalisam reações de oxidação; Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações; Plásticos e borrachas - possuem na sua composição estabilizantes, anti-oxidantes, lubrificantes, corantes, plastificantes e outros. Também adsorvem fármacos e conservantes

Estabilidade de produtos manipulados Data ou prazo de validade: deve ser fixado pelo Controle de Qualidade Deve ser apoiado por informações da literatura Orientações da Farmacopéia Americana

Estabilidade de produtos manipulados Conforme USP/NF para formulações manipuladas extemporâneas e válidas para recipientes bem vedados e armazenagem à temperatura controlada, o tempo de validade pode se estender por: Líquidos não aquosos e formulações sólidas Matérias-primas USP/NF: não mais que 6 meses Contendo produtos industrializados: 25% do prazo de validade original e no máximo 6 meses

Estabilidade de produtos manipulados Fórmulas contendo água: quando preparadas com matérias-primas sólidas, não mais que 14 dias Outras: 30 dias ou o tempo da duração da terapia, podendo se estender caso haja informações sobre a estabilidade que possam justificar

Estabilidade de produtos industrializados Estudos de estabilidade: Conhecer os produtos de decomposição Estabelecer o acondicionamento Estabelecer o prazo de validade

Estabilidade de produtos industrializados Prazo de validade: Período no qual os medicamentos mantém seus atributos dentro de limites considerados aceitáveis, ex.: Teor de fármaco (95-105%) Carga microbiana Compostos de decomposição

Estabilidade de produtos industrializados Prazo de validade: Testes de estabilidade: Preliminar Condições drásticas Acelerada Condições de temperatura e umidade relativa que permitam extrapolação Tempo de prateleira ou shelf –life Condições de temperatura e umidade ambiente

Perguntas???