UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA MOLECULAR ESTRESSE PRECOCE E COMPORTAMENTO SUICIDA EM PACIENTES BIPOLARES: ESTUDO DE ASSOCIAÇÃO COM  POLIMORFISMOS  DOS GENES DA COMT E DO BDNF. Mestrando: Dante Galileu Guedes Duarte Orientador: Prof. Dr. Humberto Corrêa Silva Belo Horizonte, 24 de maio de 2013

Roteiro Introdução Objetivos Metodologia Resultados e Discussão Conclusão

FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA INTRODUÇÃO FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

Suicídio, um fenômeno complexo Tureck G et al. 2012

Suicídio Mecanismos neurobiológicos Diferentes etiologias Sfoggia et al. 2008; Brown et al. 1999 Estresse precoce: características em comum. Mecanismos neurobiológicos Diferentes etiologias

Conhecendo o estresse precoce Trauma infantil Abuso infantil Adversidades na infância

Estresse Precoce Origem: latim “stringere”  apertar, cerrar, comprimir. Surgiu da física: “determinada tensão e/ou desgaste a que os materiais estão expostos” Em medicina: "ações e transformações do organismo para adaptar a uma ameaça ". Seyle, 1950 ; Houaiss et al., 2001;

“cicatrizes permanentes" Estresse Precoce Alterações Estruturais Fisiológicas Físicas Hormonais “cicatrizes permanentes"

Realidade Brasileira De 1999 a 2007: 159.754 vítimas de violência doméstica; 49.482 de abuso físico; 17.482 de abuso sexual; 65.669 casos de negligências; 1º causa de morte na faixa etária de 5 a 19 anos. Pires; Miyazaki, 2005; Santos JR., Filks, 2011; Ferreira, Azambuja, 2011; Carvalho et al., 2010.

ESTRESSE PRECOCE E COMPORTAMENTO SUICIDA Estudos longitudinais: abuso físico e sexual durante a infância comportamento suicida na adultez (mesmo controladas as psicopatologias) Prevalência de 10 a 40%. Fergusson et al., 2008; Brezo et al., 2008; Brezo et al. 2009, Angst et al. 1992; Enns MW. et al., 2006; Afifi TO. et al., 2009

Estresse precoce e comportamento suicida Abuso perpetrado de forma crônica, identidade do abusador e frequência do ato potencializam o risco suicida. Cole. et al.1994; Brezo et al. 2008

Artigos que utilizaram a escala de estresse precoce da presente dissertação: Sarchiapone et al. 2006, n=108, abuso sexual em mulheres na infância e aumento do auto-extermínio; Roy e Janal 2007, associação direta entre estresse precoce e maior número de tentativas suicidas; Bellivier F. et al. 2010, n=206, abuso emocional associado a transtorno bipolar.

O Trítico: estresse precoce, TAB e comportamento suicida Aparecimento precoce da doença. (Garno et al., 2005) Comportamento suicida (Leverich; Post, 2006.) Abuso de substâncias (Brown et al., 2005; Garno et al., 2005) Ciclagem rápida e sintomas psicóticos ( Hemmersley et al., 2003) Transtorno de pânico (Brown et al., 2005)

Epigenética: estresse precoce e comportamento suicida Hiperati vação do eixo HPA Receptor de Glicocor ticóide BDNF COMT Altera ções neurobio lógicas Acometimento do fenótipo comportamen tal Cognição Emoção TURECKI et al 2012; GOTESMAN; GOULD, 2003; PRATHIKANTI; WEINBERGER 2005

Modelo Estresse-Diátese Adaptado de Stahl, 2011

O processo suicida Fonte: Jollant F. et al. ( 2011 )

Genes candidatos

Fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF

Proteína da família das chamadas neurotrofinas Funções cerebrais BDNF Proteína da família das chamadas neurotrofinas Funções cerebrais

BDNF Metilação no DNA do BDNF Diminuição da sua expressão em suicidas Alteração estrutural encefálica; Níveis reduzidos na mania e na depressão e normais na eutimia. Gutman e Nemeroff, 2002; Suomi , 1991; Francis et al., 1999 Keller et al.,2010; Kapcsinski et al. 2008, Lin PY , 2009; Brisa et al. 2011

Catecol-O-Metiltransferase COMT Epinefrina Norepinefrina Dopamina Catecol-O-Metiltransferase Éteres Inativos Principal responsável pelos níveis de dopamina no córtex pré-frontal Grossman, Emanuel, Budarf, 1992; Lundströn et al., 1995

COMT Genótipo MET/MET Traços ansiosos, neuroticismo e evitação de danos Enoch et al., 2008 Drabant et al., 2006 Dificuldade em lidar com estímulos aversivos e emoções negativas Smolka et al., 2004 Variante MET do polimorfismo Val 158 Met 451 pacientes deprimidos. Risco aumentado de desenvolver depressão Elin Åberg et al., 2011 Polimorfismo da COMT (rs4680) Influenciam o compor- tamento suicida, passando pela alteração da personalidade Calati et al., 2011 Polimorfismo Met/Met da COMT Alteração do controle dos impulsos levando a comportamento suicida

Hipóteses o estresse precoce leva a maior frequência e gravidade de comportamento suicida; o curso e as características dos pacientes com TAB I são piores no grupo com estresse precoce; indivíduos com polimorfismos dos genes da COMT e/ou BDNF  fator de vulnerabilidade.

Objetivo Geral Avaliar a ocorrência de estresse precoce e sua associação com TAB I e comportamento suicida.

Objetivos Específicos verificar a influência de estresse precoce na manifestação e no curso do TAB I; buscar interação entre estresse precoce e comportamento suicida; avaliar a associação entre os alelos e genótipos dos genes da COMT e BDNF.

Metodologia

Seleção da Amostra Período; Pacientes X Controles; Ambulatório de TAB do HC-UFMG; Termo de Consentimento; COEP-UFMG, sob o protocolo n.o 227/05.

Critérios de Inclusão Critérios de Exclusão Amorim, 2000; Bozikas et al., 2006

Sequência das avaliações Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 1) Questionário de identificação pessoal/social/demográfico; 2)Escala de Hamilton; 3) Escala de Mania de Young. MINI-PLUS 1) QUESI; 2)Escalas: Intenção Suicida Letalidade Suicida

QUESTIONÁRIO SOBRE TRAUMAS NA INFÂNCIA QUESI QUESTIONÁRIO SOBRE TRAUMAS NA INFÂNCIA

Entrevista retrospectiva, autoaplicável; Avalia 5 subtipos de trauma: negligência emocional; negligência física; abuso emocional; abuso físico; abuso sexual. Bernstein et al. 1994; Grassi-Oliveira et al., 2006

25 questões assertivas; Pontuações variam de 5 a 25 para cada tipo de abuso.

Escores

ESCALAS DE INTENCIONALIDADE E LETALIDADE SUICIDA DE BECK Beck et al., 1974; Cunha, 2001

1)Isolation 1. Somebody present 2.Somebody nearby, or in visual or vocal contact 3.No one nearby or in visual or vocal contact 2)Timing 1.Intervention is probable 2.Intervention is not likely 3.Intervention is highly unlikely 3)Precautions against discovery/intervention 1.No precautions 2.Passive precautions (as avoiding other but doing nothing to prevent their intervention; alone in room with unlocked door) 3.Active precautions (as locked door)

Estudo Genotípico Extração de DNA ; Reação em cadeia de polimerase com sonda TaqMan® ( fragmento de DNA marcado).

Análise Estatística Dados sócio-demográficos e clínicos: estatísticas descritivas: análises de frequência, medidas de tendência central; Comparações entre grupos: Teste t de Student ou o teste U de Mann Whitney; Qui-quadrado (X2).

Resultados e Discussão

Caracterização geral da amostra Características TAB=47 Controles=48 Sexo feminino 28 ( 59,6% ) 19 (39,60%) Sexo masculino 19 ( 40,4% ) 29 (60,4%) Idade média 41,45 ( dp=±11,60 ) 38,25 (dp=±9,38) Brancos 15 ( 31,90% ) 11(22,90%) Negros 13 ( 27,70% ) 10 (20,80%) Pardos 18 ( 38,3 % ) 27 (56,30%) Escolaridade 11,68 ( dp+-4,64% ) 11,58 (dp=±4,65) Solteiros 15 (31,30%) Casados 20 ( 42,6% ) 29 (60,40%) Viúvos ou divorciados 8 ( 17% ) 4 (8,40%) LEMBRAR DE FALAR DOS CONTROLES

Subtipos de Estresse precoce (n=47)

Análise de associação alélica e genotípica do polimorfismo da COMT e BDNF no TAB I

COMT: Com estresse precoce VS presença e ausência de comportamento suicida

COMT: Sem estresse precoce VS presença e ausência de comportamento suicida

BDNF: Com estresse precoce VS presença e ausência de comportamento suicida

BDNF: Sem estresse precoce VS presença e ausência de comportamento suicida

Limitações Genética psiquiátrica: falso-positivos e falso-negativos; Tamanho amostral; Viés de memória; Variáveis moderadoras e confundidoras; Desconhecimento de mecanismos fisiopatológicos.

Conclusão

Os resultados foram negativos; Estímulo para novas pesquisas; Entendimento do processo.

Novas perspectivas 20 = Presença de Estresse Precoce PET-Scan + RNM de 40 pacientes com TAB I VS 20 controles com RNM: 20 = Presença de Estresse Precoce Presença de tentativa de suicídio Ausência de tentativa 20 = Ausência de Estresse Precoce Presença de tentativa de suicídio Ausência de tentativa

OBRIGADO A TODOS