Patogênese da doença de Alzheimer Ronald Reagan (1911-2004) 1906

Doença de Alzheimer: Prevalência

Sintomas Comportamentais Sintomas Cognitivos * Perda de memória * Desorientação * Confusão * Problemas com o raciocínio Sintomas Comportamentais * Agitação * Ansiedade * Alucinações * Depressão * Insônia

Cérebro Normal Cérebro D.A.

Acentuada perda do sistema colinérgico ( acetilcolina) Redução do número de neurônios colinérgicos

Cérebro Normal Cérebro D.A. (a) (b) Imagens de Ressonância Magnética: indivíduo com doença de Alzheimer (D.A.), imagem mostra aumento de espaços (em preto) devido a atrofia cerebral.

Deposição de material amilóide: Placas senis e angiopatia amilóide

Deposição de material amilóide: Novelos neurofibrilares intracelulares

Proteina Precursora de Amilóide (PPA) é clivada por 3 proteases: -secretase, -secretase e -secretase

Proteína Precursora de Amilóide (PPA) e Síndrome de Down Gene para a PPA localiza-se no cromossomo 21 Síndrome de Down: Trissomia do cromossomo 21  aumenta em 50% a produção de PPA Síndrome de Down, > 40a: 100 % têm alterações neuroanatômicas de dç de Alzheimer 20 % apresentam dç de Alzheimer.

A atividade da -secretase está relacionada a produção de peptídeos -amilóide extra- celulares de 42 aminoácidos (A42) A clivagem da PPA por secretases é influen- ciada pelas Presenilinas 1 e 2 presentes na membrana.

Placas amilóides extra-celulares são ricas em peptídeos -amilóides de 42 aa (A42)

são ricos em proteínas tau (relacionadas Novelos neurofibrilares intracelulares são ricos em proteínas tau (relacionadas com microtúbulos) hiper-fosforiladas.

Mutações e/ou alterações no metabolismo da Proteína Precursora de Amilóide e/ou Presenilinas Aumento da produção de peptídeo -amilóide (A42) e acúmulo extracelular  - secretase Oligomerização de peptídeos -amilóide e deposição na forma de placas difusas Alterações intracelular em neurônios: perda de homeostase iônica e estresse oxidativo Alterações enzimáticas intracelulares Disfunção e Morte Neuronal, ( acetilcolina) Novelos neurofibrilares Intracelulares (prot. tau) Demência

* Intervenções farmacológicas possíveis: Mutações e/ou alterações no metabolismo da Proteína Precursora de Amilóide e/ou Presenilinas Aumento da produção de peptídeo -amilóide (A42) e acúmulo extracelular Oligomerização de peptídeos -amilóide e deposição na forma de placas difusas Alterações intracelular em neurônios: perda de homeostase iônica e estresse oxidativo Alterações enzimáticas intracelulares Disfunção e Morte Neuronal ( acetilcolina) Novelos neurofibrilares Intracelulares (prot. tau) Demência * Intervenções farmacológicas possíveis:  - secretase