A mitocôndria, um catalisador do envelhecimento cerebral e da demência Paula I. Moreira Centro de Neurociências e Biologia Celular

Low levels of ROS  Signalling molecules A mitocôndria Low levels of ROS  Signalling molecules Balaban RS et al. Cell 2005; 120:483.

A mitocôndria e o envelhecimento

Envelhecimento: declínio da adaptação ao stresse contínuo Factores Genéticos Processos de Reparação e Manutenção Jovem Idoso Processos de Degradação Factores Ambientais Factores Energéticos

Os neurónios são células pós-mitóticas Vantagens: Preservar memória / aprendizagem Desvantagens: Não se renovam

Lesão dos componentes intracelulares Agressão do Neurónio Lesão dos componentes intracelulares  ATP  ATP Reparação da lesão Neurónio SOBREVIVE Acumulação de lesões Neurónio MORRE MITOCÔNDRIA Juíz e Carrasco VIDA MORTE

A mitocôndria e as doenças neurodegenerativas Alzheimer’s disease Parkinson’s disease Disfunção mitocondrial  Característica das doenças neurodegenerativas Amyotrophic lateral sclerosis Huntington’s disease Lin MT & Beal MF. Nature 2006;443:787.

Estudos do nosso laboratório mostram que… Doença de Alzheimer Envelhecimento Disfunção mitocondrial Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ Aumento da degradação por autofagia

Estudos do nosso laboratório mostram que… Doença de Alzheimer Envelhecimento - Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato - Disfunção mitocondrial Controlo 50 M A25-35 2 M A1-40 Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ ICR (% do controlo) O ** Aumento da degradação por autofagia *** *** $$ *** +++ $$$ && *** +++ $$$ && *** 1.5 12 24 idade (meses) Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449.

Estudos do nosso laboratório mostram que… Doença de Alzheimer Envelhecimento - Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato - Disfunção mitocondrial Controlo 50 M A25-35 2 M A1-40 Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ ATP/ADP (% do controlo) Aumento da degradação por autofagia * * *** *** $ *** *** 1.5 12 24 idade (meses) Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449.

Estudos do nosso laboratório mostram que… Doença de Alzheimer Envelhecimento - Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato - Disfunção mitocondrial Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ Diminuição dos níveis de ATP 50 M A25-35 185 100 M Ca2+ 50 M Ca2+ 10 M Ca2+ Aumento da degradação por autofagia 50 M Ca2+ 175 m (-mV) 150 120 Succinato Succinato Succinato Succinato Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449. 1.5 meses 12 meses 24 meses

Estudos do nosso laboratório mostram que… Doença de Alzheimer Envelhecimento Alzheimer Controlo da mesma idade Controlo jovem Disfunção mitocondrial ## *** (% do controlo jovem) Densidade # *** ### *** *** *** Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ HNE HO-1 CML Aumento da degradação por autofagia Controlo Controlo + NMP Alzheimer *** ### * ** HNE HO-1 Densidade (% do controlo) - Estudos em fibroblastos de pele humana - Moreira PI et al., J Alzheimers Dis 2007;12:195.

Estudos do nosso laboratório mostram que… Doença de Alzheimer Envelhecimento - Estudos em tecido cerebral humano - M.L. A Escala B = 10 mm Disfunção mitocondrial Alzheimer (80 anos) Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Neurónio piramidal Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ M.E. Aumento da degradação por autofagia Escala A = 0.2 mm B,E = 1 mm Mitocôndria Autofagossoma Moreira PI et al., 2007, J Neuropathol Exp Neurol 66:525. Moreira PI et al., 2007, Autophagy 3:614. Lipofuscina

Concluindo… A mitocôndria é um alvo na doença de Alzheimer Envelhecimento A Disfunção mitocondrial Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ Aumento da degradação por autofagia A mitocôndria é um alvo na doença de Alzheimer O envelhecimento é um factor de risco para a doença de Alzheimer

Colaborações Institute of Pathology Case Western Reserve University, USA - Mark A.Smith, PhD - Peggy Harris, MSc - Sandra Siedlak, MSc College of Sciences University of Texas at San Antonio, USA - George Perry, PhD - Gjumrakch Aliev, PhD