Exposição Ocupacional ao DDT em Atividades de Controle da Malária na Região Amazônica Laboratório de Toxicologia Ambiental Departamento de Ciências Biológicas Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca Fundação Oswaldo Cruz ENSPSA FIOCRUZ

pp` DDT : 1,1,1-tricloro-2,2-bis (4-clorofenil) ethano CAS Nr: 50-29-3 DDT técnico (composição aproximada): pp`DDT 77.1% op`DDT 14.9% pp` TDE 0.3% op` TDE 0.1% pp`DDE 4.0% op`DDE 0.1% Outros compostos 3.5% ENSPSA FIOCRUZ

1939: Paul Müller (Geigy AG, Suíça) descobriu que o DDT, uma molécula sintetizada por Zeidler em 1874, era um eficiente inseticida de contato. 1939 - 1945 : O desenvolvimento do DDT foi considerado prioritário no esforço de guerra dos aliados. Este inseticida passou a ser utilizado no controle de doenças transmitidas por artrópodos (e.g. malária, tifo) 1948: Paul Müller recebeu o Prêmio Nobel em virtude do extraordinário impacto do emprego do DDT na área da Saúde Pública. 1945 – 1970s : Uso em larga escala do DDT na agricultura, em culturas florestais, como inseticida doméstico (Neocid®) e no controle de endemias. ENSPSA FIOCRUZ

1970s : Em virtude principalmente de preocupações ambientais (longa persistência no solo e na biota, espalhamento e contaminação à distância, bioacumulação, riscos para a reprodução de espécies situadas no topo de cadeias alimentares), o DDT foi banido na Suécia, USA, e muitos outros países. Apesar do DDT ter sido classificado como possivelmente carcinogênico pelo IARC (2B: evidência inadequada de carcinogenicidade em humanos e evidência suficiente em animais) os riscos deste inseticida para a saúde humana ainda são controversos. Como a Toxicidade Aguda para mamíferos é baixa, o DDT foi, no passado, considerado um pesticida SEGURO. ENSPSA FIOCRUZ

Alertas Iniciais: ENSPSA FIOCRUZ THE TOXICOLOGY OF NEWER INSECTICIDES Dr Arnold J Lehman, Division of Pharmacology Food and Drug Administration “ Discussion Dr F.C. Bishop (United States): ....We are not greatly concerned if our people will use minimum quantities (of DDT), but many of our farmers think if a little is good a lot is better..” PROCEEDINGS OF THE FOURTH INTERNATIONAL CONGRESS ON TROPICAL MEDICINE AND MALARIA Washington D.C., May 10-18 1948 (Volume II: pag. 1713-1720) ENSPSA FIOCRUZ

PEDICULOSIS (p. 285) “ 7) Tratamiento específico: Com DDT al 10% en polvo para los piojos del cuerpo y de la cabeza. Se deve espolverear el insecticida sobre la ropa, especialmente en las costuras y en el cabello, cubriendo la cabeza después com una toalla o gorro durante varias horas; peinar com un peine fino de dentes cerrados y hacer una nueva aplicación de polvos de DDT una semana después sin lavar la cabeza ni la ropa mientras tanto. Para las ladillas hay que espolvorear las pártes vellosas del cuerpo e banarse al cabo de 12 a 24 horas. Repítase el tratamiento una semana después y continúese a intervalos semanales hasta que desaparezcan los piojos e las liendres.” EL CONTROL DE LAS ENFERMEDADES TRANSMISIBLES EN EL HOMBRE Organizacion Panamericana de la Salud - OPAS ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD - OMS 1972 Pelo menos até o início dos anos 1970s, a aplicação de DDT (pó a 10%) diretamente na pele, cabelos e roupas era recomendada pela OMS e OPAS como um tratamento efetivo (e seguro) para a infestação por piolhos (pediculose). ENSPSA FIOCRUZ

DDT no controle da Malária Carlos Chagas: a malária é uma doença transmitida ´dentro das casas` Em virtude deste fato, a aplicação do DDT (anualmente) nas paredes das casas é um dos meios mais eficientes e baratos de reduzir a transmissão da malária nas áreas endêmicas. ENSPSA FIOCRUZ

Uso do DDT no Brasil para controle da Malária 1945: Aplicação intradomiciliar de DDT foi usada pela primeira vez por um grupo do SESP (serviço Especial de Saúde Pública) na cidade de Breves (PA), região de alta endemicidade naquela época. 1947: SNM (´Serviço Nacional de Malária`) passou a usar o DDT em operações de rotina. 1958: CCEM (Campanha de Erradicação e Controle da Malária) foi criada para erradicar a malária no Brazil. A CCEM apoiava-se basicamente na aplicação intradomiciliar de DDT. ENSPSA FIOCRUZ

Uso do DDT no Brasil para controle da Malária 1985: DDT e outros POPs foram banidos no Brasil para uso na agricultura, mas permaneceram liberados para o controle de doenças. 1997: O uso do DDT para controle de doenças foi proibido pela FNS (Fundação Nacional de Saúde). 1998: Monografias do DDT e de outros POPs foram canceladas pela SVS (Secretaria de Vigilância sanitária do MS). A partir de 1998, o DDT não é permitido para qualquer uso no Brasil. ENSPSA FIOCRUZ

O DDT foi usado portanto para o controle da malária no Brasil de 1945 até 1997. 1945-1997: Milhares de trabalhadores envolvidos no controle da malária foram expostos ao DDT no Brasil e, durante as duas últimas décadas, principalmente na região Amazônica. 1997-2002: Um abrangente programa de avaliação da saúde destes trabalhadores expostos ao DDT foi realizado pelo LTA-ENSPSA and FUNASA. ENSPSA FIOCRUZ

Avaliações de exposições ocupacionais e exames médicos foram realizados e estudos epidemiológicos estão sendo planejados. Apresentaremos a seguir alguns resultados preliminares de um subgrupo desta população exposta ocupacionalmente ao DDT: 119 trabalhadores da FUNASA (Fundação Nacional de Saúde) envolvidos no controle da malária no sul do estado do Pará (Marabá e Conceição do Araguaia) que foram avaliados em maio de 2001. ENSPSA FIOCRUZ

Níveis séricos de DDT e metabólitos Exame Médico (Medicina Interna) Maio 2001: Níveis séricos de DDT e metabólitos Exame Médico (Medicina Interna) Avaliação Neurológica Abrangente EEG EMG Hemograma e Bioquímica Clínica Entrevista para Avaliação Ocupacional ENSPSA FIOCRUZ

1997-2001: Quase todos os 119 trabalhadores avaliados em Maio de 2001 tinham tido os seus níveis séricos de DDT e DDE determinados também em duas outras ocasiões: 1997 e 1998. Além disso a maioria destes trabalhadores tinham resultados de exames médicos anteriores arquivados no Setor de Saúde Ocupacional do Departamento de Administração da FUNASA. ENSPSA FIOCRUZ

NÍVEIS SÉRICOS DE DDT E DDE Trabalhadores envolvidos no controle da malária no sul do estado do Pará NÍVEIS SÉRICOS DE DDT E DDE 1997 - 2001 ENSPSA FIOCRUZ

Níveis séricos de DDT-total (DDT-t) Trabalhadores no controle da Malária, Estado do Pará, Brasil, 1997 No de indivíduos Média = 199,9 ppb Níveis séricos de DDT-t (ppb)

Níveis séricos de DDT-total (DDT-t) Trabalhadores no controle da Malária, Estado do Pará, Brasil, 1998 No de indivíduos Média = 115,0 ppb Níveis séricos de DDT-t (ppb)

Níveis séricos de DDT-total (DDT-t) Trabalhadores no controle da Malária, Estado do Pará, Brasil, 2001 No de indivíduos Média = 45,9 ppb Níveis séricos de DDT-t (ppb)

Níveis séricos de DDT-total (DDT-t) Trabalhadores no controle da Malária, Estado do Pará, Brasil, 1997-2001 Níveis de DDT (ppb) X _ + SD

Níveis séricos de DDE (pp`DDE) Trabalhadores no controle da Malária, Estado do Pará, Brasil, 1997 No de indivíduos Média = 139,7 ppb Níveis séricos de pp`DDE (ppb)

Níveis séricos de DDE (pp`DDE) Trabalhadores no controle da Malária, Estado do Pará, Brasil, 1998 No de indivíduos Média = 80,9 ppb Níveis séricos de pp`DDE (ppb)

Níveis séricos de DDE (pp`DDE) Trabalhadores no controle da Malária, Estado do Pará, Brasil, 2001 No de indivíduos Média = 36,4 ppb Níveis séricos de pp`DDE (ppb)

Níveis séricos de DDE (pp`DDE) Trabalhadores no controle da Malária, Estado do Pará, Brasil, 1997-2001 Níveis de pp`DDE (ppb) + _ SD X

EXPOSIÇÕES AMBIENTAIS / OCUPACIONAIS - BRASIL ENSPSA FIOCRUZ

Exposições Ocupacionais FIOCRUZ LTA-ENSPSA

Níveis de pp´DDE e Dose de DDT r = 0.29 ENSPSA FIOCRUZ

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Níveis séricos de pp´DDE e Idade ENSPSA FIOCRUZ

Trabalhadores no Controle da Malária no Sul do Pará MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO DO pp´ DDE 1997 - 2001 ENSPSA FIOCRUZ

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kel= 0.028 m-1 r2= 0.989 t1/2= 24.6 m ENSPSA FIOCRUZ

FIOCRUZ kel= 0.025 m-1 r2= 0.983 t1/2= 27.2 m ENSPSA

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Meia-Vida de Eliminação de pp´DDE e Idade r = 0.12 ENSPSA FIOCRUZ

r = 0.24 Índice de Massa Corpórea e meia-vida de pp´ DDE ENSPSA FIOCRUZ

AVALIAÇÃO DE SAÚDE – MAIO de 2001 Trabalhadores no Controle da Malária no Sul do Pará AVALIAÇÃO DE SAÚDE – MAIO de 2001 ENSPSA FIOCRUZ

Sintomas relatados (apenas os mais frequentes): Dor de cabeça 87,1% Tonteira 75,2% Nervosismo 70,3% Fraqueza 60,4% Falta de sono 49,5% ENSPSA FIOCRUZ

Doenças prévias e atuais: Malária 87,9% Alcoolismo 44,0% Hipertensão Arterial 37,0% Hanseníase 5,5% Diabetes 7,0% ENSPSA FIOCRUZ

Transaminases (TGO and TGP) e níveis séricos de pp´DDE pp´DDE (ppb) TGO (U/L) TGP (U/L) 0-40 > 40 0-40 >40 < 40 60 4 51 13 41-80 26 1 24 3 81-160 7 1 5 3 161-240 2 0 2 0 Total 95 6 82 19 ENSPSA FIOCRUZ

Exame Neurológico: Achados do EMG Na maioria dos 119 pacientes, neuropatias e ou radiculopatias (leve a moderadas) foram diagnosticadas pelo exame EMG: Neuropatias crônicas desmielinizantes (tóxicas ?) - mononeuropatias - polineuropatias Poliradiculopatias (compressivas ?) - C5-C7 - L5-S1 ENSPSA FIOCRUZ

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CASO DE INTOXICAÇÃO AGUDA SEVERA POR DDT 1997 ENSPSA FIOCRUZ

 01 Caso de Intoxicação Aguda Entre os 119 trabalhadores expostos ao DDT que foram avaliados neste estudo:  01 Caso de Intoxicação Aguda  Sexo masculino  29 anos (em 1997)  Aplicou DDT em atividades de controle da malária no Estado do Pará durante 6 anos (1991-1997) ENSPSA FIOCRUZ

 Novembro de 1997 (sintomas): Cefaléia Fraqueza Tontura Perda de apetite Vômitos Diarréia ENSPSA FIOCRUZ

 Novembro de 1997: Após drástica redução de peso em tempo curto: (aprox.10 kg, > 10% peso corporal) Piora dos Sintomas Mioclonia Convulsões (tônico-clônicas) ENSPSA FIOCRUZ

Tratamento farmacológico (convulsões): Fenobarbital (100 mg à noite)  Novembro de 1997: Tratamento farmacológico (convulsões): Fenobarbital (100 mg à noite) Carbamazepina (400 mg 2 x dia) ENSPSA FIOCRUZ

pp´ DDT + op´ DDT = 3720,0 g/L (ppb) -DDT = 3839,8 g/L (ppb)  Novembro de 1997 : (Níveis séricos) pp´DDE = 119,8 g/L (ppb) pp´ DDT + op´ DDT = 3720,0 g/L (ppb) -DDT = 3839,8 g/L (ppb) DDE / -DDT = 0.03 (3%) ENSPSA FIOCRUZ

 Novembro de 1997 : EEG (anormal): “ Atividade elétrica cerebral de repouso é assimétrica, estável e organizada, em áreas homólogas dos hemisférios cerebrais, com predomínio de ondas de 8-13 cps em regiões posteriores” Conclusão: “ Distribuição anormal de ritmos e frequências com aumento difuso de ondas mais rápidas” . (26/11/97) ENSPSA FIOCRUZ

 Alterações de EEG (1997-2001) : 29 / 08 / 97 Conclusão: “ Distribuição de rítmos e frequências dentro dos limites da normalidade” . 26 / 11/ 97 Conclusão: “ Distribuição anormal rítmos e frequências com aumento difuso de ondas mais rápidas” . 08 / 05 / 98 Conclusão: “ Distribuição anormal de rítmos e frequências com um aumento difuso de ondas teta mais lentas” 12 / 03 / 99 Conclusão: “ EEG computadorizado de vigília dentro dos limites da normalidade” . 25 / 05 / 01 Conclusão: “ EEG digital normal ” . ENSPSA FIOCRUZ

 Alterações de DDT sérico (1997-2001) : Níveis: g / L (ppb) Nov.1997 Fev. 1998 Maio 2001 DDT-total 3839,8 479,1 15,5 DDE 119,8 - 8,1 DDE / DDT-t 0,03 - 0,50 T 1/2 DDT-total = 6,1 meses T 1/2 DDE = 11,1 meses ENSPSA FIOCRUZ

r2= 0.956 kel= 0,112 m-1 T1/2= 6,1 m ENSPSA FIOCRUZ

r2= 1,00 kel= 0,063 m-1 T1/2= 11,1 m ENSPSA FIOCRUZ

 Níveis de Mercúrio (Hg-total) : Data: 21 de Outubro de 1997 Limites de referência Sangue: 7.3 g / L 10 g / L (NR-7) LTB: 30 g / L Urina: 0.05 g / L 5-10 g / L (OMS) Cabelo: 0.8 g / g 1-2 g / g (OMS) OMS: população não-exposta ENSPSA FIOCRUZ

Atividade colinesterásica (Método cinético) :  Soro sanguíneo 15 de Outubro de 1997: 8.696 UI / L 03 de Fevereiro de 1998: 8.505 UI / L Intervalo de referência : 3.200 to 9.000 UI / L ENSPSA FIOCRUZ

Intoxicação Aguda por DDT: Curso temporal de sintomas clínicos, alterações de EEG e níveis séricos de DDT Nov. 1997 Fev. 1998 Mar. 1999 Maio 2001 DDT-total (ppb) 3839,8 479,1 - 15,5 pp`DDE (ppb) 119,8 - - 8,1 DDE / Σ-DDT 0,03 - - 0,5 Alterações de EEG SIM SIM (FB?) NÃO NÃO Convulsões (clínica) SIM NÃO NÃO NÃO ENSPSA FIOCRUZ

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EKG, Ecodoppler Exame Clínico, etc PACIENTE INTENSAMENTE AVALIADO ENTRE 1997-2001 Hemograma, Mielograma Bioquímica Clínica Raio X (tórax), Ultrassonografia EKG, Ecodoppler Exame Clínico, etc EXCETO ESOFAGITE / GASTRITE e SINUSITE, E QUADRO DEPRESSIVO DE FUNDO, SEM OUTRAS ALTERAÇÕES CLÍNICAS DIGNAS DE NOTA ENSPSA FIOCRUZ

Ressonância Magnética do Crânio: Data: 22 / 05 / 1998 SEM ANORMALIDADES DO SNC Única alteração: “ Espessamento importante da mucosa de revestimento do antro maxilar direito que apresenta hipersinal nas sequências ponderadas em T2, características de sinusopatia inflamatória” ENSPSA FIOCRUZ

ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA Data: 10 / 03 / 1999 CONCLUSÃO: “ Esofagite superficial com hérnia hiatal, gastrite enantematosa leve.” ENSPSA FIOCRUZ

AVALIAÇÃO CLÍNICA EM MAIO DE 2001 1- Anamnese e Exame Clínico Queixa-se de “ tonturas”. Refere “ pirose”, hipoacusia à esquerda e demonstra labilidade emocional. Faz uso de fenobarbital , lítio e benzodiazepínicos. Bom estado geral. HPP: Malária (01 vez) PA: 155 x 105 mmHg, Peso: 80,5 kg, Alt. 1,65 m, IMC: 29,5 Sem outras anormalidades clínicas dignas de nota. ENSPSA FIOCRUZ

AVALIAÇÃO CLÍNICA EM MAIO DE 2001 2- Exames Laboratoriais Bioquímica: Transaminase oxaloacética (TGO/AST), pirúvica (TGP, ALT), Creatinina, Uréia, Desidrogenase Lática, Glicemia, lipidograma. SEM ALTERAÇÕES Hemograma completo (eritograma, leucograma, plaquetas) SEM ALTERAÇÕES ENSPSA FIOCRUZ

AVALIAÇÃO CLÍNICA EM MAIO DE 2001 3- Exame Neurológico Clínico: sem alterações, exceto hiporeflexia de osteotendinosos EEG: sem anormalidades EMG: Achados “ compatíveis com polineuropatia sensitivo-motora, axônico desmielinizante, crônica de grau moderado, com reinervação por colaterais” ENSPSA FIOCRUZ

CONCLUSÕES DA ANÁLISE:  Em Nov. de 1997, o servidor teve 01 episódio de intoxicação aguda grave por DDT, em decorrência da exposição ocupacional .  Em que pese a severidade dos sintomas convulsivos, o episódio (tratado sintomaticamente) evoluiu para a cura sem deixar seqüelas neurológicas ou físicas aparentes. ENSPSA FIOCRUZ

CONCLUSÕES DA ANÁLISE:  Do ponto de vista emocional, entretanto, o episódio deixou algumas seqüelas. O servidor parece sofrer de distúrbios emocionais e quadro depressivo reativo.  Podem ter contribuído para os distúrbios emocionais, os erros no encaminhamento da assistência médica e psicológica ao paciente intoxicado (iatrogenia). ENSPSA FIOCRUZ

CONCLUSÕES DA ANÁLISE:  Intoxicações Agudas por DDT são raríssimas e resultam, via de regra, de tentativas de suicídio ou de acidentes. Intoxicações Agudas em decorrência de exposições ocupacionais são ainda mais raras.  A evolução do quadro convulsivo para recuperação sem seqüelas, é condizente com o que foi observado nos poucos casos já descritos na literatura. ENSPSA FIOCRUZ

Grupo de Trabalho em Toxicologia Celso Paiva Ferreira (LTA-FIOCRUZ) Ana Cecilia Amado Xavier De-Oliveira (LTA-FIOCRUZ) Sérgio Koifman (DEMQ-FIOCRUZ) Flávio Pereira Nunes (FUNASA) Elia Tie Kotake (UNICAMP) Raimunda Nonata Ferreira (FUNASA) Francisco J.R. Paumgartten (LTA-FIOCRUZ) ENSPSA FIOCRUZ

EXPOSIÇÃO AMBIENTAL / OCUPACIONAL ENSPSA FIOCRUZ