Anemia em diálise: necessidade de novos rumos Carlos Abaeté de los Santos FAMED PUCRS

Htc e Hgb antes da EPO: 1979 20,7+5,8 % 6,6+1,8 g/dL * de los Santos CA. Dissertação: Avaliação das reservas de ferro pela ferritina. UFRGS, 1979

Htc e Hgb pré e pós EPO p = 0,0001 p = 0,0001 * de los Santos CA. Dissertação: Avaliação das reservas de ferro pela ferritina. UFRGS, 1979 ** Dados Unidade HD PUCRS. Março, 2001

Como e quando usar Ferro Anemia em diálise NKF- DOQI*: Como usar EPO Como e quando usar Ferro * NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Anemia of C.R.F. 1997, 2000.

EPO 1a Geração Darboepoetina alfa, 2a Geração EPO, maior meia- vida, 1 a 2 X/ Mês (1) C.E.R.A.(2)(3) (1) Cases E. Drugs Today.2003;39(7):477-495. (2) MacDougall IC. Clin J Am Soc Nephrol, 2008;3(1):200-7. (3) MacDougall IC. Adv Chron K Dis.2009;16(2)117-30

Comparação Darbo alfa e CERA Antes da HD: F. III-IV Macdougall IC. JASN 2008;3(2):337-47

Impacto da Anemia na DRC Evidências epidemiológicas RENAAL STUDY Efeito da hemoglobina na progressão da DRC Keane et al. Kidney Int 63:1499, 2003

EPO protege o endotélio capilar, prolongando CKD sem necessidade de diálise. Fliser D. Perspectives in renal disease progression: the endothelium as a treatment target in CKD. J Nephrol 25/3/2010 (ahead od pub).

Quanto maior a variabilidade dos níveis de HGB em diálise, maior o risco de mortalidade (n= 35 000). H.I. Feldman, JASN, on line Nov,14, 2007. New Anemia Measure Predicts Risk of Death in Dialysis Patients

Qual o nível ideal de HGB? CONTROVERSO. MAS: Estudos CREATE* & CHOIR**: HGB > 12,0 g/dL: Aumenta Risco de Morte e Complicações C-V. *Singh et al, CHOIR Investigators, N Eng J Med 355:2085,2006. **Druecke et al. CREATE Investigators. N Eng J Med.355:2071,2006.

PROBLEMA: RESISTÊNCIA À EPO

1.Infecção/ inflamação→ADC RESISTÊNCIA À EPO 1.Infecção/ inflamação→ADC 2. Perda crônica de sangue: Pela FAV, hematomas, determinações laboratoriais frequentes, sangramento digestivo, perda- trombose de dialisadores, etc. Cendoroglo Neto M. J Bras Nefrol. 2000;22 (Supl 5) 35-37

OUTRAS CAUSAS de ANEMIA em HD 3. Osteíte fibrosa: hiperparatireoidismo 4. Intoxicação por alumínio 5. Hemoglobinopatias 6. Deficiência de Folato e B12 7. Mieloma Múltiplo 8. Desnutrição 9. Hemólise Cendoroglo Neto M. J Bras Nefrol. 2000;22 (Supl 5) 35-37

> 300 unidades/ Kg/ semana* Anemia em Diálise RESISTÊNCIA À EPO: > 300 unidades/ Kg/ semana* (60 Kg X 300 = 18 000 u/ semana) *NKF-DOQI , 1997, 2000.

Conseqüências da ativação de monócitos Albumina  Transferrin  Leptina  Prot-C Reativa  Ferritina  Inflamações infeções reconhecidas IL-1 TNF IL-1 TNF IL-6 Hepatócito IL-6 Monócitos Lonneman G. Blood Purification 2000; 18: 2145-223

Conseqüências da ativação de monócitos durante hemodiálise Albumina  Transferrina  Leptina  Dialisador Prot-C Reativa , Ferritina  Pirógenos Dialisado Complemento IL-1 TNF IL-1 TNF Membrana IL-1 TNF Inflamações infeções reconhecidas IL-6 Hepatócito IL-6 Monócitos Lonneman G. Blood Purification 2000; 18: 2145-223

Anemia da Inflamação= ADC Normocrômica, Normocítica PADRÃO INFLAMATÓRIO (PI): Ferro sérico < 60 mg/ dL Transferrina < 250µg/dL Ferritina >100 ng/mL

Prevalência padrão AI HD/ CAPD PUCRS Hemodiálise N= 59 44% 30%

Padrão Inflamatório em Diálise PI Ferro<60 Transferrina<250 Ferritina>100 Referências :Danielson B.Nephrol Dial Transplant,10,52:69-73,1995 Der-Cherng. Kidney Int, 55, S107-S118, 1999. Cavil I. Amer J Kidney Dis. 34,4,S12-S17,1999 Eschbach JW. J Am Soc Nephrol,2002;13:1412-4 Deficiência funcional Fe3+ Bloqueio inflamatório Fe3+

Padrão Inflamatório em Diálise PI Ferro<60 Transferrina<250 Ferritina>100 Referências :Danielson B.Nephrol Dial Transplant,10,52:69-73,1995 Der-Cherng. Kidney Int, 55, S107-S118, 1999. Cavil I. Amer J Kidney Dis. 34,4,S12-S17,1999 Eschbach JW. J Am Soc Nephrol,2002;13:1412-4 Deficiência funcional Fe3+ Bloqueio inflamatório Fe3+

Padrão Inflamatório em Diálise PI Ferro<60 Transferrina<250 Ferritina>100 Referências :Danielson B.Nephrol Dial Transplant,10,52:69-73,1995 Der-Cherng. Kidney Int, 55, S107-S118, 1999. Cavil I. Amer J Kidney Dis. 34,4,S12-S17,1999 Eschbach JW. J Am Soc Nephrol,2002;13:1412-4 Déficit funcional Fe3+ Bloqueio inflamatório Fe3+

Fisiopatologia da ADC: Hepcidina Ganz T. Blood 2003; 102(3):783-8

Padrão Inflamatório (ADC) em HD Diagnóstico baseado em: 1. Relatos de Casos (Nível evidência IV) 2. Opiniões (divergentes) de especialistas (Nível de evidência V)

Padrão Inflamatório* em Hospital de referência (universitário, cuidados terciários, recebe pacientes de outros centros de menor complexidade). *PI: Ferro< 60, CF< 250, Ferritina> 100.

Prevalência do Padrão Inflamatório em diálise Finner AB: p = 0,99 AC: p = 0,002 AD: p = 0,0006 BC: p = 0,008 BD: p = 0,0006 CD: p = 0,03 (Out 2000)

A prevalência do PI em Hospitais de Referência, cuidados terciários 25,6% 25,1%

Valor de PCR normal HD < 0,51 mg/dL(1)(2)(3). (1) Mazza do Nascimento M. Estudo da atividade inflamatória e do estresse oxidativo nos pacientes em HD [tese]. P. Alegre:UFRGS; 2003. (2) Kato et al. CRP as a predictor of mortality in HD. Am J Nephrol.21:176-8,2001. (3) de los Santos et al. Evidences that UPW decreases inflammation. Nephrol Dial Transplant.17:A122-3,2002.

Tentativas laboratoriais de DD entre DFF e BIF 1. Hepcidina 2. Receptor de Transferrina Solúvel

Tentativas laboratoriais de DD entre DFF e BIF 1. Hepcidina 2. Receptor de Transferrina Solúvel X

Receptor de Tranferrina Solúvel Eritrócitos Tf RTfS A Lábil Tf - Fe2+ -RTfS B “fixo” Fe2+ Ferritina S.R.E. (Monócitos - Macrófagos)

Receptor de Tranferrina Solúvel Def Abs Fe3+ ADC = PI Punnonen K. Blood 1997; 89(3):1052-7

An attempt to distinguish iron blockade from functional iron deficiency by using STf% receptor test (XXII CBN, 2004) p =0,693 22 ± 12 23,8 ± 11,7

Padrão Inflamatório em Diálise: Características clínico- laboratoriais (PC reativa) Grupo A: PCR<0,51 n=16 PI Ferro<60 Transferrina<250 Ferritina>100 Grupo B: PCR 0,51 N=45

Hospitalizações p = 0,01

Inflamação - Infecção p = 0,0001

% Acessos temporários p = 0,01

Hemoglobina 10,5 ± 1,1 p = 0,02 9,2 ± 2,0

Ferro Sérico 48,3 ± 8,7 p = 0,01 40,1 ± 10,7

TRANSFUSÕES (Unidades/3 meses) p = 0,01

ÓBITOS p = 0,02

D.F.F. CONCLUSÕES 3. Nos pacientes em HD com PCR< 0,51 (GA): Não houve infecções- inflamações Não se utilizaram acessos venosos temporários Hospitalizaram menos Apresentavam níveis mais elevados de Htc, Hgb e ferro sérico Necessitaram menos transfusões de sangue Mortalidade não ocorreu. D.F.F.

B.I.F. CONCLUSÕES 4. Nos pacientes em HD com PCR 0,51 (GB2): Houve aumento infecções- inflamações Utilizaram- se mais acessos temporários Hospitalizaram significativamente mais Apresentavam baixos níveis de Htc,Hgb e ferro Necessitaram mais transfusões de sangue Mortalidade significativamente maior. De los Santos, Antonello, Figueiredo. NDT,21(4),229,2006. B.I.F.

Dividir em 3 grupos Sem infecção aparente. GA - PCR < 0,51 (n=16) PI Ferro < 60 CF < 250 Ferritina > 100 GB1 - PCR > 0,51, sem infecção aparente (n=13) GB2 - PCR > 0,51, com infecção. (n=32)

Grupo B1 De onde se origina? GB1: PCR>0,51 mg/dL Não porta acessos temporários Não infeção-inflamação definida Não hospitalizados PCR intermediário entre GA e GB2 Htc-Hgb semelhante ao GA Sem transfusões. De onde se origina?

GRUPO B1 ANTES DA AUP!!!

E afinal, o uso de Água Ultrapura em HD melhora inflamação?

Características da Água HD PUCRS Antes do uso AUP Consoles individuais, culturais: variaram de 80 a 600 UFC/mL Níveis de Endotoxinas: 0,4 EU/ mL (elevados) Após uso de AUP Consoles individuais, culturais: ZERO Níveis de Endotoxinas: <0,03 EU /mL (adequados)

Resultados Água Ultrapura em HD Incidência de CALAFRIOS em 3 m nos mesmos pacientes (1178 sessões HD) 42/31pt/3m p=0,0001 2/31pt/3m

Ferro Sérico 72,5 ± 20 p = 0,0002 39,5 ± 11,7

Prot C Reativa 1,3 ± 0,7 p = 0,001 0,47 ± 0,13

TRANSFUSÕES DE SANGUE 18 Un/31pts/3m OR: 3,4; p=0,02 9 Un/31/3m

HEMOGLOBINA (de los Santos, Antonello, Poli de Figueiredo. AUP diminui inflamação em HD. JBN, 28 (3), 2006. 10,4 ± 1,6 9,6 ± 1,8 p=0,007

Vitamina C intravenosa em HD melhora a anemia da inflamação?

Vitamina C pode aumentar a concentração de HGB e da Saturação de Transferrina, diminuindo os requerimentos de EPO em HD (N=326). Deved et al. A systematic review and meta-analysis. Amer J Kidney Dis 2009;54(6) 1089-97.

Vitamina C intravenosa durante 4 semanas em HD melhorou a anemia da inflamação? Todos com infecção- inflamação severa, crônica, bem reconhecida. Todos recebendo EPO e ferro em doses adequadas. Ht < 30% & Hgb< 10 mg/dL. Ferro Baixo < 40 ug/dL Transferrina baixa < 200 mg/dL Ferritina > 100 ng/dL (Dados não publicados)

Ferro sérico após Vit. C em HD

Transferrina pós Vit. C em HD

E a anemia: melhorou após 1 mês de tratamento com vitamina C?

Hematócrito após Vit. C em HD

Hemoglobina após Vit.-C em HD

Tratamento da anemia da inflamação 1. Tentar identificar e tratar a causa da Inflamação/ Infecção. 2. FAV precoce, evitar Cateteres. 3. Aumentar dose de EPO até 300 u/kg/semana 4. Vitamina C 4. Vitamina E: Roob JM. J Am Soc Nephro.11;539,2000. 5. Uso de água ultra- pura e dialisadores bio- compatíveis (prevenção). 6. Transfusões de Sangue, s.n.

Tratamento da anemia em HD Andrógenos + EPO: anos 90 (DOQI ñ aprovou). L- Carnitina: ?  necessidade de EPO, mas transitória (DOQI ñ aprovou). Pentoxifilina: inibidor TNF  IL-6 (provas insuficientes para indicar uso). Estatinas: panacéia. Berns JS, Mosenski A. HD Int. 2005; 9 (1),7-22.

CONCLUSÕES Resistência à ação da EPO=Padrão Inflamatório. A prevalência do PI foi significativamente maior em pacientes de HD do que em CAPD. EPO e sucedâneos resolveram os problemas de ANEMIA em quase todos os pacientes em diálise. A prevalência do PI foi significativamente maior em Centros de HD localizados em hospitais de referência.

CONCLUSÕES 5. Uso de Vitamina C intravenoso em todas as sessões de HD durante um mês aumentou a disponibilidade de ferro plasmático, mas não foi capaz de melhorar a anemia em pacientes com BIF.

CONCLUSÕES 6. Nos pacientes com PI, PCR 0,51 mg/dL,sem evidências aparentes de infecção ou inflamação (GB1) todos realizaram HD no período em que AUP não estava disponível. Deve-se tb verificar a biodisponibilidade dos dialisadores.

ALERTA ! EM PERÍODOS DE SECA: AUMENTAM ALGAS NOS MANANCIAIS, REQUERENDO USO AUMENTADO DE CLORAMINA. (↑ RISCO DE HEMÓLISE ► ANEMIA!) Oliveira, de los Santos,Antonello,d’Avila. Warning: an anemia outbreak due to chloramine exposure in HD: an issue to be revisited. Renal Fail 2009;31(1) 81-3.

Variação anual da Hgb ano de 2004

HEMOGLOBINA 10,6±1,3 p=0,001 9,0±1,6

Características da água da HD em maio 2004 Culturais: Negativos Níveis de ENDOTOXINAS: < 0,03 Níveis de Nitrato, Al, Cu, Co e outros metais em níveis adequados.

CLORAMINA ÁGUA DA HD da PUCRS em 2004 Maio Junho >0,27 ppm < 0,1 ppm

CAUSA DA ANEMIA 1. SECA → ↑ ALGAS→ AUMENTO do CLORO na ÁGUA MUNICIPAL. 2. IMPLANTAÇÃO OUTRA UNIDADE DE OSMOSE REVERSA NO SISTEMA DE PURIFICAÇÃO DA ÁGUA DA HD(4). (4) FDA Safety Alert: Chloramine contamination of HD water supplies,1988

Implantação de nova Osmose Reversa City Water Pump m 1 m 5 m m 1 m m Sand filter filter filter Softener Activated Column Carbon Hermetic Sealed Tank Reverse Osmosis Sealed Loop 1.200 L 1.200 L 0,5 m m filter Individual Reverse Consoles Osmosis Waste Pump Working 24h/day 0,2 m m 0,2 m m filter filter

FDA Safety Alert: Chloramine contamination of HD water supplies, 1988 The rise in chloramine concentration occurred when the facility increased the capacity of its reverse osmosis without a corresponding increase in the carbon filtration. The charcoal filter became prematurely exhausted and chloramine levels in the water rose above the standard of 0.1 ppm.

Adição de nova unidade de Carvão Ativado City Water Pump m 1 m m 1 m 5 m m filter filter filter Sand Softener Activated Activated Column Carbon Carbon Hermetic Sealed Tank Reverse Osmosis Sealed Loop 1.200 L 1.200 L 0,5 m m filter Individual Reverse Consoles Osmosis Waste Pump Working 24h/day 0,2 m m 0,2 m m filter filter

CLORAMINA ÁGUA DA HD da PUCRS em 2004 > 0,27 ppm < 0,1 ppm

HEMOGLOBINA 10,2±1,6 9,0±1,6 p=0,01

COMENTÁRIOS 5) Causas da Anemia Hemolítica na HD da PUCRS: a) Aumento cloramina H2O da Hidráulica. b) Osmose Reversa sem quantidade suficiente de Carvão Ativado. (6) AAMI. 2001, 2004